קולטני CB2 של המערכת האנדוקנבינואידית כמטרה טיפולית במקרה נגיף COVID-19.
ב- 27 במאי 2020 התפרסמה סקירה מעמיקה של 5 רופאות מובילות בתחום המחקר בפיטוקנבינואידים לגבי שאלת היעילות של מולקולות אלה בטיפול בחולי קורונה. בסיועו של ד"ר יעקב וקסמן תרגמנו את החלקים החשובים של המאמר.
Cannabinoid Receptor Type 2: A Possible Target in SARS-CoV-2 (CoV-19) Infection?
בסוף דצמבר 2019, הופיע וירוס חדש (SARS-CoV-2 או CoV-19) בווהאן, סין, וגרם למגיפה עולמית. SARS-CoV-2 גורם לדלקת בדרכי הנשימה (קלה עד חמורה), המתפתחת לרוב לפיברוזיס ריאתי עם פקקת בכלי ריאה קטנים וגורמת אפילו למוות. אצל חולי COVID-19 ניתן למצוא התגברות של דלקתיות ותגובה חיסונית, סערת ציטוקינים, עלייה בשכיחות מקרופאגים M1 פרו-דלקתיים ועלייה ברמות התאים החיסוניים הנייחים והניידים.
גברים רגישים יותר לזיהום SARS-CoV-2 בהשוואה לנשים, ככל הנראה כתוצאה מייצור אסטרוגנים אצל נשים. ניתן לתווך את התפקיד המגונן של אסטרוגנים, כמו גם פעילות מדכאת מערכת חיסון המגבילה את הדלקת המופרזת, על ידי הפעלה של קולטנים קנבינואידים מסוג CB2. (אסטרוגן מוריד את רמת הפעילות של קולטני CB2. CBD עובד בדומה לאסטרוגן על קולטני CB2.
דיכוי סערת ציטוקינים אפשרי בעזרת אגוניסטים של CB2R
תפקידו של קולטן CB2R בפיקוח על דלקת ותגובה חיסונית מתועד היטב במספר רב של מחקרים הגירוי של קולטני CB2 ידוע כמגביל ומדכא את שחרורם של ציטוקינים פרו-דלקתיים, מסיט את פנוטיפ מקרופאג לכיוון סוג M2 האנטי דלקתי ומשפר את התכונות המווסתות את החיסון של תאי סטרומה מזנכימלים Mesenchymal stromal cells (MSCs). מסיבות אלה אנו משערים כי קולטני CB2 יכול להוות מטרה טיפולית במקרה נגיף COVID-19.
פרוש לתרשים: תגובה דלקתית בריאות (Lung) לאחר זיהום וירוס SARS-CoV-2
על פני הנגיף יש חלבוני-קוצים (spike protein) שנקשרים באופן ייחודי על חלבון (ACE2) שמתבטא על פני ממברנות תאי האפיתל בדרכי הנשימה העליונות והריאות. רגישות הריאות לזיהום SARS-CoV-2 תלויה בספציפיות חלבוני הזיזים הנגיפיים שנצמדים לקולטני Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) הנמצאים על קרומיות תאי האפיתל (alveolar epithelial cells (PAEpiC)).
חלבון ACE2 הוא גשר ההדבקה של הנגיף. ברגע שנוצר חיבור הכרחי בין הנגיף לחלבון זה, הוא יכול להחדיר את ה- RNA שלו לתאי האפיתל. חלבון/הורמון ACE2 הינו נפוץ ביותר בדרכי הנשימה, הוא אחראי על העלאת לחץ הדם ומבצע את השינוי באנגיוטנסין.
אינטראקציה זו יוצרת דלקת יתר חמורה שנגרמת על ידי סערת ציטוקינים, עלייה של מקרופאגים M1 פרו דלקתיים ו- T helper cells (תאי T סייענים), כולם קשורים במעגל קסמים בו כל אירוע מאיץ את שינוי האחרים. ניתן להציע גירוי סלקטיבי של קולטני קנבינואידים מסוג 2 (CB2) על פני מקרופאגים, T helper cells ותאי סטרומה מזנכימלים (MSC) על מנת להכיל את המצב הדלקתי בחולי COVID-19 ולרפא אותם.
מסקנות
- החוקרים דנו בתכונות הקליניות של זיהום SARS-CoV-2, כולל דלקת חריפה חמורה הגורמת לסערת ציטוקינים בקרב חולי COVID-19. ידוע כי גירוי קולטני ה- CB2 מפעיל השפעות אנטי דלקתיות על ידי הפחתת שחרורם של ציטוקינים פרו-דלקתיים, על ידי העברת יחס ה- M1 / M2 לעבר הפנוטיפ מקרופאג M2 האנטי דלקתי ועל ידי שיפור התכונות המתקנות של MSCs.
במחקר ישנו תיעוד נרחב כי ריאות אנושיות, מקרופאגים ו- MSCs, מבטאים קולטני CB2. - אסטרוגנים מפעילים השפעה מגוננת ב- COVID-19, דבר המסביר את ההבדלים הספציפיים למין (גברים/נשים) שנצפו בזיהום SARS-CoV-2. וממצא זה יכול להיות קשור גם להפעלת קולטני CB2. אנו מציעים אפוא את האפשרות להשתמש ב- CB2 כיעד פרמקולוגי לטיפול בזיהום SARS-CoV-2.
- במחקר משערים החוקרים כי הגירוי הסלקטיבי של CB2 יכול להפחית את התגובה הדלקתית בחולי SARS-CoV-2 ולשפר את הטיפול בהם. הגירוי של קולטני CB2 יכול לשלוט על מפל הדלקת (cascade) במספר נקודות פיקוח, להפחית את הייצור של מספר גדול של ציטוקינים, בניגוד לפעולה הסלקטיבית ביותר של נוגדנים מונוקלוניים המכוונים נגד אינטרלוקין ספציפי. לעומת נוגדנים מונוקלוניים, לגירוי קולטני CB2 יש השפעה מדכאת מערכת חיסון על ידי הפחתת שגשוג ושפעול תאי החיסון ועל ידי ייצור נוגדנים, לפיכך, טיפול בפיטוקנבינואידים ממקור חיצוני יכול להיות מועיל מאוד במטרה להכיל את התגובה הדלקתית המחמירה בחולי COVID-19.
- קנבידיאול (CBD) מעורב גם בבקרה על תהליכים דלקתיים באמצעות מנגנון תלוי CB2. CBD גורם להפעלת CB2 בעקיפין, על ידי העלאת רמות ה- AEA ו- 2-AG, והפעלת תכונותיו האנטי-דלקתיות על ידי הפחתת שחרור ציטוקינים פרו-דלקתיים במודל ניסיוני של דלקת עור אלרגית במגע (דרמטיטיס).
כל הפעולות הללו יכלו לייצר ידע טוב יותר בפתוגנזה של SARS-CoV-2 ולשפר משמעותית את הטיפול בחולי COVID-19.
נכון להיום, אין אגוניסטים זמינים מסחרית, שאושרו לשימוש בנבדקים אנושיים, הנקשרים באופן ייחודי לקולטני CB2. לאגוניסטים הסינטטיים HU910, HU308 ו- JWH133 יש ייחודיות גבוהה לקולטני CB2 ומומלץ ללמוד את תפקידו של קולטן זה בתהליכים ובמחלות ביולוגיות.
נקודות נוספות העולות מהמאמר
CBD ו- THC אינן המולקולות היחידות בצמח הקנביס (המפ, מריחואנה)
לאחרונה התגלה קנבינואיד חדש: ∆9-THCP שנקשר בזיקה גבוהה לקולטני CB1 וגם לקולטני CB2 אנושיים. הזיקה של ∆9-THCP ל- CB1 גבוהה פי 30 בהשוואה לזו של THC, והיא פעילה פי עשרה בקולטן CB2. הוכח גם כי Δ9-THCP הראה פעילות קנביימימטית (מחקה פעילות קנבינואידית) גבוהה פי כמה מההומולוג פנטיל Δ9-THC, גם במינונים נמוכים. עם זאת, מחקרים נוספים נחוצים כדי לפתח אגוניסט CB2 סלקטיבי מסחרי, ויש לעודד מחקרים קליניים עם הפיטוקנבינואידים הזמינים. מולקולה נוספת שמפעילה את קולטני CB2 בזיקה גבוהה היא המולקולה β-caryophyllene BCP אותה אפשר למצוא בתבלין הציפורן (clove או: Syzygium aromaticum), רוזמרין, בזיליקום, אורגנו, בשמן הקופאיבה (Copaiba) בפרחי ההומולוס לופולוס (כשותנית) ובשמן קנביס.
CBD כטיפול טבעי במחלות זיהומיות
חברות מסחריות ומכוני מחקר בארץ ובעולם החלו במרוץ ליצירת חיסון לנגיף הקורונה כאשר מנגנוני הפעולה של הנגיף כבר ברורים ברובם. המחיר היקר של פיתוח החיסון והזמינות שלו לציבור הרחב מרמזים שאולי כדאי לנקוט כפתגם הידוע – סוף מעשה במחשבה תחילה. המחקרים והממצאים בתחום הפיטוקנבינואידים ויעילותם כטיפול טבעי במחלות זיהומיות כבר מציפים את הרשת יותר מ- 20 שנה ויעילותו של ה- CBD בפרט לא מפסיקה להפתיע.
את המידע המלא על CBD כטיפול טבעי במחלות זיהומיות ניתן למצוא באתר בקישור הבא: מניעת מחלות זיהומיות
בעזרתו ובהובלתו של ד"ר יעקב וקסמן – חברת MOYA תמשיך לעקוב ולעדכן על התפתחויות נוספות בתחום.
