תגובה למכתב האזהרה של ה- FDA

גורם קנה מידה אלומטרי זה משמש לעיתים קרובות למציאת מינון התחלתי לתרופות שמעולם לא נבדקו בבני אדם, מה שאינו המקרה ל- CBD, תרכובת עם תיעוד בטיחות אנושי מבוסס. צריך להצדיק שימוש בקנה מידה אלומטרי כדי לפרש מחדש עבודה פרה-קלינית. ולמעשה, קנה מידה אלומטרי של רעילות עשוי לא להיות קשור לקנבינואידים. גורם קנה המידה הליניארי מבוסס על תכונות שאין לתרכובות שמנוניות אלה. לדוגמה, זה עובד הכי טוב כאשר התרופה הנבדקת מסיסה במים וצפה בחופשיות בזרם הדם, אך עם זאת מעל 99% מה- CBD (ו- THC) קשורים לחלבון (אלבומין), ולא חופשיים. יתר על כן, המינונים הגבוהים עד כדי גיחוך במחקר זה יביאו לידי 'שובע' את המנגנונים המטבוליים של הגוף, וימנעו אקסטרפולציות מינון רלוונטיות.

ללא ספק, המינון בו משתמשים בניסוי העכבר מודל B6C3F1  אינו מתורגם ישירות למינון אנושי. (החישוב הנ"ל היה אולי נכון אם היה מדובר במולקולה מסיסה במים). עם זאת, על ידי בחירת גורם קנה מידה לקוי, דוח המחברים על "המקבילות האנושיות" הופך לבלתי רלוונטי. נזכיר כי מחקר ה- THC מצביע על כך שאנחנו יכולים להגדיל את מינון ה- THC לפרימטים עד פי 10 ממינון החולדה ללא רעילות, ההפך ממה שקנה מידה אלומטרי מציע.

כל זה רק מדגיש את החשיבות של הגבלת המסקנות למה שאנחנו יכולים לבסס. מחקר Little Rock עליו מתבסס מכתב האזהרה של ה- FDA מראה כי בליעת מינונים ענקיים של CBD – בסדר גודל של 0.25% ממשקלו – מזיקה לעכברים. לצורך השוואה: לאדם השוקל 100 ק"ג מדובר על בליעה של 250 גרם של CBD טהור! (בחישוב משוער של 50 ₪ לגרם יעלה לצרכן כזה כ- 12,500 ₪ ביום לצריכת כמות של 250 גרם. לחילופין הוא יוכל "לשתות" 125 בקבוקי שמן CBD 20%)
ממצאי המחקר בעכברים לא אומרים שום דבר על בני אדם ולא אומרים דבר על מינון מציאותי.

ניסויי רעילות חריפה:

חשוב לציין כי רק בשישה! עכברי B6C3F1 נעשה שימוש בכל קבוצת טיפול. זן זה של עכבר רגיש ביותר להפטוקרצינוגנזה [רקע גנטי] ומפתח גידולי כבד ספונטניים. המינונים הגבוהים של CBD גרמו לעלייה בסה"כ גלוטתיון [{GSH} glutathione], העלאת סך הבילירובין (bilirubin) ועלייה קטנה בטרנסאמינזות של אלנין ואספרטט [ALT & AST, בהתאמה]. מערכי ביטוי גנים של הפטוטוקסיות גילו כי מינונים גבוהים של CBD מווסתים באופן דיפרנציאלי יותר מ -50 גנים, שרבים מהם נקשרו לתגובות עקה חמצונית, והקשורים למסלולי אנזים שמבצעים לסמים ותרופות. רעילות הכבד הנגרמת על ידי מינונים גבוהים במיוחד של CBD בשמן זית רב בזן עכבר רגיש זה הייתה בעלת אופי כולסטטי – רחוקה מלהיות תופעה טבעית.

כולסטזיס הוא מצב בו נוזל המרה אינו יכול לזרום בחופשיות מהכבד לתריסריון [חלק המעי הדק]. מצב זה יכול להיגרם על ידי חסימה או חסימה מכנית בצינור (כתוצאה מאבן מרה או ממאירות) או מטבולית – הפרעות ביצירת מרה (גנטית או נרכשת על ידי תרופות).

 
לנטילת מינונים גבוהים של CBD בשילוב הרבה שמן זית כנשא, יש פוטנציאל לגרום לכולסטאזיס נרכש הפוגע בעכברים הרגישים B6C3F1.

ניסויי רעילות תת-חריפים:   Sub-acute Toxicity experiments:

המינונים הנמוכים ביותר של CBD המשמשים לחלק זה של המחקר [61.5 מ"ג / ק"ג] עדיין גבוהים פי עשרה לעומת אלו המשמשים לניסויים קליניים באדם והם גרמו לאובדן תיאבון ולירידה במשקל הגוף בחלק מהעכברים שטופלו. ההשפעות נצפו רק במינונים גבוהים במיוחד של CBD [615 מ"ג / ק"ג] שאינם רלוונטיים לתרחיש אמיתי. נמצא כי חשיפה כרונית לריכוזים גבוהים של CBD במתן אוראלי מפחיתה את התיאבון ומשקל הגוף ומעלה את משקל הכבד ביחס למשקל הגוף (1). ערכי סטית התקן הגבוהים [SD] המוצגים בכל הניסויים הם תוצאה ברורה של קבוצות ניסוי קטנות עם 6! עכברים בלבד.

במידה ורוצים לבקש אישור מה- FDA להוספת CBD כמרכיב תזונתי חדש [NDI – new drug  ingredient] או להכיר בו בדרך כלל כבטוח [GRAS –  Generally Regarded As Safe], יש להראות תוצאות של מחקרי רעילות נוספים מפורטים ומדויקים יותר בבני אדם.  6, 7, 8, 9

הגנה על הכבד באמצעות CBD: Hepato-protection by CBD

לפני כעשור, מאמרים מדעיים רבים בחנו את ההשפעות הטיפוליות והרפואיות של CBD – תוך התמקדות בכבד (10-12). ההשפעה אשר מגוננת על הכבד של CBD ניכרת באיסכמיה / רה-פרפוזיה [I / R] והיא מדכאת שחרור חומרים מעוררי דלקת (ציטוקינים, אינטרלאוקינים, כימוקינים) אשר פוגעים ברקמת הכבד. איסכמיה / רה-פרפוזיה I / R מביאה לשינויים בסמנים של פגיעה בכבד (טרנסאמינאזות בסרום), לחץ חמצוני / ניטריטי בכבד, הפרעה בתפקוד המיטוכונדריה ודלקת (ייצור ושחרור של מונוציט TNFα ו- cyclooxygenase [COX-2]).  נמצא כי מינונים מתונים של CBD מגוננים על כבד של מכרסמים מפני I / R כתוצאה מירידה בתמותת תאי הכבד (הפאטוציטים). (10) .

מחקרים רבים מוכיחים כי CBD מדכא דלקת בכבד.

 
ניתוח אימונו-היסטוכימי גילה כי CBD הפחית את הביטוי של האנזים ניטריק אוקסיד סינטז [iNOS – Inducible Nitric Oxide synthase], ציקלואוקסינאז [COX-2], [TNF-α], גורם גרעיני [NFkB] Fas ligand & caspase-3 , ברקמת כבד I / R. קספאז -3 גורם להתפרקות חלבונים בציטוזול, דבר שמוביל למוות של הפטוציטים. (10)

CBD הקטין את ההידרדרות בפרמטרים הביוכימיים שנמדדו ויש להם השפעה טיפולית פוטנציאלית בהגנה על הכבד מפני פגיעה (11) . נמצא כי CBD גורם לאפופטוזיס של hepatic stellate cell [HSCs]. התפשטות והפעלה של HSC היא האירוע התאי העיקרי בהתפתחות של פיברוזיס בכבד כאשר הם מייצרים עודף קולגן, אשר מוביל להצטברות של מטריצת הצלקת (רקמת חיבור במקום הפטוציטים) וכבד פיברוטי, פחות פעיל. (12)

לאחרונה נמצא כי CBD מפחית את היווצרותם של צלקות פיברוטיות (רקמת חיבור) בכבד, ומאפשר לתאי כבד תקינים להתרבות ולרפא את הכבד לאחר פגיעה. המערכת האנדוקנבינואידית {ECS} מופעלת בכבד כתוצאה מהפרעה בתפקוד הכבד. נמצא כי CBD מפחית את כמויות השומנים בתוך הפאטוציטים (Hepatocytes) ויחד עם תכונותיו האנטי דלקתיות ונוגדות החימצון הוא מגן על הכבד. 

לאחרונה נמצא כי CBD מרפא מחלות כבד כגון:

המוכרומטוזיס (Haemochromatosis -הצטברות ברזל)

מחלת וילסון (Wilson's disease – הצטברות נחושת)

כולנגיטיס טרשתית ראשונית (cholangitis – מחלה אוטואימונית בצינורות המרה)

שחמת המרה הראשונית (primary biliary (cirrhosis

תסמונת באד-צ'יארי (Budd-Chiari syndrome – חסימת ורידים בכבד)

מחלת אחסון גליקוגן (Glycogen storage disease)

תסמונת גילברט (Gilbert's syndrome – בילירובין גבוה בדם).

 
לדעתנו, יש לקחת בחשבון את ההשפעות הטיפוליות של CBD על כיס המרה והכבד לפני שה- FDA מחליט להסיר את ה- CBD מהמדפים, בטענה שהוא פוגע בכבד.

CBD נגד סרטן הכבד:

 
CBD גורם לאפופטוזיס (מוות תאי מתוכנן) בנוירובלסטומה, בסרקומה של קפוצ'י, בסרטן של שלפוחית השתן, סרטן המעי הגס וגם בסרטן הכבד. (13)
CBD מפחית את נפח הגידול הסרטני בערמונית האנושית ומעכב את האנגיוגנזה של כלי הדם בתוכם.  CBDמעורר את הפעילות של מעכב רקמתי של האנזים מטלופרוטאינז מפרק החלבונים [TIMP-1 – Tissue Inhibitor of Metalo Proteinase]  ולכן מפחית את חדירתם של תאים גרורתיים לרקמות בריאות. TIMP1  היא מולקולה מעכבת חלבונים מטאלופרוטואיניות (MMP) וממלא תפקיד מכריע בהרכב התווך החוץ-תאי (ECM), ריפוי פצעים במהלך ההיריון וביצירת גרורות.

בהריון, TIMP1 ממלא תפקיד רגולטורי בתהליך האימפלנטציה (Implantation), במיוחד בזמן פלישת הציטו-טרופובלסט (הביצית המופרית) לאנדומטריום של הרחם. בנוסף, הוא ממלא תפקיד בזמן שיעתוק החלבונים של רקמות העובר והשלייה הקשורים לשלבים המוקדמים של ההיריון.

 
מחקרים מייחסים תפקיד זה למנגנון הכרוך במבנה הכרומטין באזור הפרומוטר שלTIMP1  (14). הפיקוח על הפעילות של TIMP1 מעורבת בהתפתחות סרטן. לפיכך, CBD עשוי למנוע ולרפא סרטן בשלפוחית השתן, המוח, בלוטת החלב, הערמונית, העור, הריאות, המעי הגס והדם (לאוקמיה) (15)

בדיקה תורשתית לתתי סוגים שונים של CYP 450

שלושה תת-סוגים של אנזימים אלה חשובים במיוחד:  2C9 , 2C19 , 3A4    

יש לייעץ לחולים עם פעילות נמוכה של אנזימים אלו ולאלה עם פעילות גבוהה מאוד לחשב את מינון ה- CBD בהתאם. "אל תזיק" DO NO HARM, הוא מוטו חשוב מאוד לרפואה המודרנית. מיליוני אנשים בכל רחבי העולם משתמשים ב- CBD בצורות ודרכים רבות לפרקי זמן ממושכים ללא תופעות לוואי חמורות ומורגשות אשר גורמות להפסקת הטיפול בפיטוקנבינואידים. "הרכבת כבר יצאה מהתחנה" ועל ה- FDA להתמקד בבקרת איכות, הכשרה והדרכה לרופאים, לרוקחים  ולמטופלים. במקום מכתבי אזהרה ליצרני שמן CBD, על ה- FDA להתמקד במחקרים אשר יעריכו תורשתית את הרגישות של המטופל למינונים גבוהים של CBD – על פי תת-סוגים של אנזימי הכבד שלו.

רשימת תרופות נפוצות שאסור ליטול יחד עם מינונים גבוהים של CBD תתרום לבריאות האוכלוסייה הכללית. ככלל אצבע – אין ליטול יחד עם CBD כל תרופה שאסור ליטול יחד עם אשכולית.

CBD – אינטראקציות בין תרופות

ידועות כיום שמונה אינטראקציות עיקריות בין קנבידיאול לתרופות (ו- 504 אינטראקציות מתונות):

אלכוהול – Alcohol (EtOH)
אספירין – Aspirin
(בנדריל דיפהנהידרמין) Benadryl (diphenhydramine)
(ליריקה פרגבלין)-   Lyrica (pregabalin)
(טיילנול פרצטמול) – Tylenol (acetaminophen)
(זולופט סרטרלין) – Zoloft (sertraline)
(זירטק צטריזין) – Zyrtec (cetirizine)

לרשימה המלאה של MOYA-CBD אודות קנבינואידים והתנגשויות בין תרופתיות

אינטראקציות של CBD עם מחלות אנושיות שונות:

CBD ופגיעה בכבד:

נמצא כי CBD גורם להגברת פעילות של טרנסמינאזות בכבד ובסרום ולכן יש למדוד טרנסמינאזות בסרום (ALT & AST) ואת רמות הבילירובין הכוללות בכל החולים הסובלים מפגיעה בכבד לפני תחילת הטיפול ב- CBD. מומלץ להתאים את המינון לאנשים הסובלים מלקות בכבד. יתכן שיהיה צורך לבצע טיטרציה איטית יותר (כיול) במינון. חולים המפתחים תסמינים המעידים על הפרעות בתפקוד הכבד (בחילות, הקאות, עייפות, אנורקסיה, צהבת) חייבים להפסיק את הטיפול ב- CBD.

 
מומלץ תמיד להתייעץ עם הרופא לפני שמתחילים או מפסיקים כל תרופה . (16)
לרוב הגמילה מתרופות חייבת להיעשות בשלבים ובהדרגה ולא בבת-אחת.

מחקר קנאביס במכרסמים איננו בעל התאמה טובה למערכת האנדוקנבינואידית האנושית.

מרבית מחקרי הקנבינואידים נערכים על מכרסמים. עם זאת, מודל המכרסמים אינו תואם בצורה טובה לאופן שבו קנאביס מתנהג בגוף האדם. ישנם הבדלים בגנים CB2R בין בני אדם למכרסמים (17). בהשוואת המינים נמצא כי הגן CB2 של הגנום האנושי, החולדה והעכבר שונים במבני הגן ובדפוסי ביטוי האיזופורמים – צורות שונות של חלבון הקולטן שלהם. 

יתר על כן, המבנה והפעילות של CB2R בחולדות שונים מאלה של עכברים. שינויים אבולוציוניים ב- CB2R כולל רצפי הקידוד שלו, והאלמנטים הרגולטוריים הגנטיים עשויים לתרום בחלקם להשפעות דיפרנציאליות של ליגנדים של CB2R על ניהול עצמי של צריכת קוקאין (18). ההשפעות של פיטוקנבינואידים יכולות להיות שונות בין זכרים לנקבות [הבדלים בין המינים].

THC גורם לפגיעה בזיכרון שאינו מרחבי בבני אדם אך לא במכרסמים. סקירה שנערכה לאחרונה העריכה באיזו תדירות מחקרים בבעלי חיים תואמים עם תוצאות אנושיות וגילו שרק !37% היו משוכפלים בבני אדם. יתר על כן, כ- 18% מתוצאות המחקר שנבדקו נמצאו כמנוגדות לממצאי המחקרים הללו בבני אדם. לגליזציה במדינות נוספות תפנה את הדרך לניסויים קליניים גדולים בבני אדם בעתיד. 

חינוך בגובה העיניים וללא משוא פנים היא המטרה המשותפת של כולנו.

טענה 2. CBD גורם להפחתה ברמות הטסטוסטרון.

THC ותפקוד מערכת הרבייה הגברית:

ההשפעה של מריחואנה לעומת עשן טבק על מערכת הרבייה הגברית נחקרה לאחרונה על ידי ד"ר חורחה האלקל ועמיתיה בברזיל19, 20)   (2, נמצא כי רמות של רדיקלים חופשיים (ROS) עולות בקרב  אנשים שמעשנים קנאביס וטבק. יתר על כן, הפחתה בספירת הזרע, תנועתיות מתקדמת כמו גם מורפולוגיה ושלמות DNA הושפעו מעישון כרוני כבד. המחקר היה קטן מאוד (24 גברים) והעריך את איכות הזרע רק של גברים שביקשו תמיכה קלינית בפוריות. 

התמונה באוכלוסייה הכללית עשויה להיות שונה לחלוטין. הפחתה זו של 40% בריכוזי הזרע עשויה להקשות על גברים עם ספירת זרע שכבר נפגעה ולהפוך אותם לפחות פוריים. מחקר אחד של אותה קבוצת חוקרים בברזיל מצא גם תגובת אקרוסום לקויה שעלולה להוריד את הפוריות (ACROZOME – החלק בראש הזרע שפורץ את מעטפת הביצית).

 
לכל קנבינואיד הנקשר ישירות לקולטני CB1 ו- CB2 – כגון THC – תהיה השפעה שלילית (לפחות בזמן שהוא נמצא בזרם הדם) – על תפקוד הרבייה הגברי, מכיוון שלמערכת האנדוקנבינואידית יש תפקיד מפקח מודולוטרי בציר היפותלמוס-יותרת המוח והגונדה [Hypothalamus Pituitary Gonads HPG].

 
הוכח כי THC מוריד את סינתזת הטסטוסטרון [T] באמצעות דיכוי הפעילות האנזימטית של תאי ליידיג באשכים, ובעצם פועל כסוג של הפרעה אנדוקרינית (2). עם זאת, מחקרים אלה לא הראו שום שינוי משמעותי ברמות הטסטוסטרון בפלזמה בעת עישון מריחואנה, לכן עלינו להביט על כל המחקר הזה בהקשר הרחב שלו. נראה כי CBD, מאט את ייצור ה- T, אולם במקביל הוא גם מדכא את המטבוליזם והפירוק (החמצון) של טסטוסטרון בכבד, (21) ואינו מוריד את רמות ה- T בסרום במחזור הדם. יחסי הגומלין בין המערכת האנדוקנבינואידית לציר ה- HPG נראים למעשה כנושא מורכב ובעל חשיבות פיזיולוגית מוגבלת באדם.

• נראה כי THC בריכוזים גבוהים אינו מסייע לבריאות מערכת הרבייה הגברית מאחר שה- THC נקשר ישירות לקולטני CB1 ו- CB2 וגורם לתגובה מודולטורית ברקמות אלו (היפותלמוס, יותרת המוח, אשך).
• מחקרים אחדים הראו גם כי שימוש במריחואנה אינו משפיע על רמות הטסטוסטרון בסרום. בעוד שמחקרים אחרים הראו שכן.
• CBD אינו נקשר ישירות לקולטני CB1 ו- CB2 – לכן השפעותיו חיוביות יותר למערכת הרבייה הגברית מאשר THC מבודד. הפחתת פגיעה במערכת הרבייה חשובה מאוד בתחילת האלף השלישי.
• CBD מפעיל אפקט מגן לטסטוסטרון [T] בכבד כתוצאה מעיכוב הפעילות של תת-סוגים מסוימים של אנזים CYP-450 שמפרק את הטסטוסטרון.
• נראה כי CBD עשוי להאט את סינתזת ה- T בתאי ליידיג, אולם יחד עם זאת הוא אינו מוריד את רמות ה- T בסרום. נראה ש- CBD פשוט מאט את תהליך הייצור של T בזמן שהוא בזרם הדם, אבל אז ייצור ה- T חוזר למצב נורמלי כאשר ה- CBD נעלם. לא נגרם נזק לטווח ארוך על ידי CBD.
• CBD גם מוריד את רמות הפרולקטין (Prolactin) ומוריד את רמות הקורטיזול (Cortisol) בגוף. זאת השפעה חיובית. אנו שואפים לפרולקטין נמוך יותר וקורטיזול נמוך יותר, שכן שניהם מתואמים הפוך עם רמות של T בסרום. עקה חמצונית גורמת לירידה ברמות הטסטוסטרון בדם.

CBD וטסטוסטרון

בתאי הזרע, ההיפותלמוס, בלוטת יותרת המוח, תאי ליידיג וכן תאי סרטולי של האשך, ניתן למצוא קולטנים לקנבינואידים שיכולים להשפיע על ייצור הטסטוסטרון. ישנן עדויות המציעות כי CBD יכול למלא תפקיד באיזון רמות הטסטוסטרון [T]. הסיבה לכך היא כי ל- CBD יש פוטנציאל להאט את ייצור ה- T, ובמקביל להגביל את פירוקו בכבד. באופן דומה, CBD לא מוריד את רמות הטסטוסטרון בסרום ובמחזור הדם.

ואכן, CBD יכול למעשה לעזור לעורר את ייצור הטסטוסטרון בדרכים אחרות. תרכובת קנאביס זו מגבילה את הייצור של ההורמונים פרולקטין וקורטיזול, שני שליחים עצביים שיכולים להאט את קצת ייצור הטסטוסטרון. הסיבה לכך היא ששני ההורמונים הללו מיוצרים בגוף האדם כתגובה לעקה.

לאחר אימון גופני אינטנסיבי, הגוף זקוק לזמן להחלים. הסיבה לכך היא שהקורטיזול משתחרר לאחר פעילות גופנית. אימון הוא סוג של לחץ פיזי המפעיל את אותה תגובת "להילחם או לברוח" (Fight or Flight) כמו לחץ רגשי ועקה. רמות מוגברות של קורטיזול עשויות להשפיע על בריאות האדם לאורך זמן. רקמות יתחילו להתפרק, חלבונים לא יסונתזו באותה מהירות והגוף לא ימיר כראוי חלבון לגלוקוז. קורטיזול גבוה בדם גם מעכב את התפתחות השרירים ומוביל לעלייה בשומן הגוף. על ידי הגבלת כמות העקה בחיים, ניתן לעזור לגופנו באופן טבעי לייצר יותר T. 

מנקודת מבט רגשית, CBD ידוע בהשפעותיו האנטי-חרדתיות (22). פירוש הדבר כי אנשים מסוימים עשויים לגלות שהם מרגישים רגועים יותר לאחר שימוש במוצר CBD. מחקרים רבים מצאו כי CBD מהווה תוספת יעילה לתוכניות הטיפול בהפרעות חרדה כלליות. על ידי הגבלת כמות הלחץ הרגשי והעקה, הגוף מייצר יותר T. תזונה חשובה מאוד גם כן – מחקר שנערך לאחרונה מצא כי נבדקים המגבירים את צריכת חומצות השומן החיוניות (ESSENTIAL FAs), הגדילו ושיפרו את תפקוד האשכים, מה שככל הנראה סייע בשיפור רמות ייצור T ושיפור הפוריות (23). 

דיווח על שימוש בסמים בלתי חוקיים אינה השיטה המהימנה ביותר, במיוחד אצל גברים המבקשים טיפולי פוריות ותלויים בהחלטת הרשויות. נהפוך הוא, ייתכן כי גברים אלו לא אמרו את האמת לגבי השימוש בקנאביס כדי לזכות בטיפול הפריה.

השפעת הטסטוסטרון אצל האישה:

כשמדובר בהורמוני מין, נשים מונעות על ידי אסטרוגן וגברים מונעים על ידי טסטוסטרון. עם זאת, לכולם יש את שניהם – רק שלנשים יש יותר אסטרוגן ואילו לגברים יש יותר טסטוסטרון. טסטוסטרון הוא אנדרוגן, שהוא הורמון מין "זכר" הממלא תפקיד בהתרבות, גדילה ותחזוקה של גוף בריא. אצל גברים הטסטוסטרון (T) מיוצר בעיקר באשכים. בגופן של נשים, הטסטוסטרון מיוצר בשחלות, בבלוטת יותרת הכליה, בתאי השומן ובתאי העור. באופן כללי, בגופי נשים בערך 1/10 עד 1/20 מכמות הטסטוסטרון כגופם של גברים. אצל גברים, טסטוסטרון ואנדרוגנים אחרים ממלאים תפקיד ב: חלוקת שומן בגוף, צמיחת שיער, צפיפות העצם וצורת הפנים והגוף, מצב רוח, צמיחת שרירים וכוחם, ייצור כדוריות דם אדומות, ייצור זרע ודחף מיני. אצל נשים T משפיע על בריאות העצם, על בריאות השד, על פוריות, על חשק מיני, על המחזור החודשי ועל בריאות הנרתיק.

 
גופי נשים ממירים בקלות טסטוסטרון ואנדרוגנים אחרים שהם מייצרים להורמוני מין נשיים. הן הנקבות והן הגברים חווים נחשול ראשוני של טסטוסטרון ואסטרוגן (הורמונלי) במהלך גיל ההתבגרות, שנמשך עד גיל הבגרות הצעירה. ייצור זה של הורמוני מין תורם להתפתחות מאפייני מין משניים. אלה כוללים קולות עמוקים ושיער פנים בזכרים וקולות גבוהים יותר והתפתחות שדיים בנשים. רוב הנקבות אינן מפתחות מאפיינים של גברים מכיוון שטסטוסטרון ואנדרוגנים אחרים פועלים באופן שונה בגופן, והופכים במהירות לאסטרוגן.

עם זאת, כאשר גופים נקביים מייצרים כמות עודפת של טסטוסטרון או אנדרוגנים אחרים, גופן אינו יכול לעמוד בקצב ההמרה של T לאסטרוגן. כתוצאה מכך, הן עשויות לחוות גבר, המכונה גם virilization, ולפתח יותר מאפייני מין משניים גבריים, כגון שיער פנים והתקרחות גברית. ככל שגברים ונשים מזדקנים, גופם מייצר פחות T, אך הוא ממשיך למלא תפקיד בשמירה על בריאות וליבידו עבור שניהם. טסטוסטרון הוא אנדרוגן המצוי אצל גברים ונשים כאחד. בגוף הנשי טסטוסטרון הופך במהירות לאסטרוגן, ואילו אצל גברים הוא נשאר בעיקר כטסטוסטרון.

אצל נשים, טסטוסטרון ממלא תפקיד ברבייה, בצמיחה ובבריאות הכללית. רמות נמוכות של טסטוסטרון אצל נשים מטופלות בצורה הטובה ביותר על ידי טיפול בכל בעיות בריאות רפואיות או נפשיות, ולא על ידי נטילת תוספי טסטוסטרון המיועדים לגברים. נשים עם טסטוסטרון גבוה עשויות להפחית את רמות הטסטוסטרון באופן טבעי על ידי שילוב מזונות וצמחי מרפא בתזונה.

 
CBD – שמוריד את רמות ה- T בסרום בשני המינים, יכול לטפל בהפרעות הנשיות הנ"ל הנגרמות על ידי רמות גבוהות מדי של T בסרום. רק גברים בתקופת הרבייה שלהם צריכים להפחית את מינוני ה- CBD בעוד שנשים פחות רגישות מבחינה זו. (23)

כדי לשפר באופן טבעי את רמות הטסטוסטרון של הגברים, רוב המומחים ממליצים להתרכז בתיעדוף השינה, בטיפוח תזונה בריאה ומאוזנת, בהשלת משקל עודף, אימון פיזי מתון באופן קבוע, ולמצוא דרכים להפחתת עקה בצורה דרסטית.

 
אין ספק כי השימוש במריחואנה לצרכי פנאי ולתרופות יגבר ויהיה נפוץ עוד יותר בעתיד הקרוב. לאור המעורבות העמוקה של המערכת האנדוקנבינואידית (ECS) בוויסות הרבייה הגברית וההשפעה הישירה של קנבינואידים אקסוגניים על ההומאוסטזיס של ה- ECS, בהחלט יש להמשיך ולבחון את השפעות עישון מריחואנה על מערכת הרבייה בשני המינים.

 
באופן מפתיע, מעט מאוד מחקרים בחנו את ההשפעה הישירה של מריחואנה על פוריות הגבר. ניתן לייחס זאת בעיקר לחקיקה ושיקולים אתיים שהופכים את המחקר לכמעט בלתי אפשרי לביצוע כמחקרים קליניים בבני אדם. גוף הידע הנוכחי הנוגע לנושא זה מורכב בעיקר ממספר מחקרים קודמים בבני אדם ולאחרונה מחקרים בבעלי חיים ובמבחנה.

למרות מגבלות אלה, ברור שמריחואנה ותרכובותיה יכולות להשפיע על פוריות הגבר ברמות מרובות.

 
מספר מחקרים ייחסו דה-רגולציה של ציר ה- HPG, והפחתה ספציפית בהורמון מפתח כגון הורמון הלוטניזציה [LH – luteinizing hormone] והורמון מגרה זקיק – Follicle-stimulating hormone} [FSH]}, אשר, בתורו, יכול להשפיע על טסטוסטרון [T] ועל ייצור זרע. מחקרים אחרים מראים את ההשפעה ההפוכה – עלייה ברמות LH כתוצאה מעישון קנאביס  (23). נראה שמריחואנה יכולה להשפיע על פרמטרי הזרע ותפקוד הזרע על ידי פעולה באמצעות הקולטנים הקנבינואידים (CB1R & CB2R) וקולטני הוונילואידים [TRPV1-3]. יתר על כן, בריאות מינית נקשרה גם למריחואנה מכיוון שנראה שיש לה השפעה חיובית על תפקוד הזקפה בגברים.

עם השינוי בחקיקה והדה-קרימינליזציה של השימוש במריחואנה ובהתייחס לעובדה שחלק מהמחקרים מדווחים על ממצאים סותרים, יש חשיבות עליונה לבצע מחקרים קליניים נוספים כדי לבחון את השפעות השימוש במריחואנה ביתר פירוט. למרות שמחקרי אנוש כיום מעטים ומוגבלים על ידי אופי התצפית שלהם, ההנחה הקיימת מבססת את הטענה שלשימוש במריחואנה יש השפעה מזיקה על פוטנציאל הרבייה הגברי.

מעניין יהיה גם לחקור את ההשפעות של שימוש במריחואנה על מעשני טבק, שכן מחקר שנערך לאחרונה גילה כי מעשני סיגריות נוטים להשתמש לרעה גם בקנאביס, בעוד שזכרים מעשני סיגריות בזוגות פוריים הראו נפחי שפיכה נמוכים יותר למרות רמות T גבוהות יותר בסרום  (23). נמצאה עלייה בחומציות (ה- pH) וריכוז ה- ROS (Reactive Oxygen Species) של זרעים אצל גברים כתוצאה מחשיפה סביבתית לרעלים ותזונה לקויה.

כל הממצאים הללו מדגישים את העובדה שרופאים צריכים לכלול שאלות על השימוש במריחואנה בזמן הערכת פוריות אצל גברים. אנשי מקצוע בתחום הבריאות צריכים בהחלט גם לזכור את הקשר ואת ההשפעה הפוטנציאלית של מריחואנה על פוריות הגבר בעת כתיבת מרשם למריחואנה רפואית.
מחקרים חברתיים מצאו שקנאביס הוא אפרודיזיאק יעיל, דבר שמרמז על כך שקיים קשר נוסף בין קנאביס לחדר השינה (in vivo) ממה שאפשר ללמוד במעבדה (in vitro). נכון להיום, מחקר הקנאביס והרבייה נשאר ראשוני, עם תוצאות סותרות וללא מסקנות מובהקות.

טענה 3. CBD ואלכוהול [EtOH] בשילוב יחד הם בעלי אפקט סינרגטי ועלולים לגרום לתופעות לוואי מסוכנות.

אינטראקציה של CBD ואלכוהול בבני אדם:

שישה גברים וארבעה מתנדבים בריאים (סה"כ 10) קיבלו תרופת-דמה (פלצבו) דרך הפה (כמוסת גלוקוז ומיץ תפוזים), קנבידיאול (קפסולת 200 מ"ג ומיץ תפוזים), אלכוהול (1 גרם לק"ג במיץ תפוזים ובקפסולת גלוקוז) ו- CBD (כמוסה 200 מ"ג ) בתוספת אלכוהול (1 גרם לק"ג במיץ תפוזים) בעיצוב ניסוי אקראי, כפול סמיות ומצולב. הטיפולים נערכו בהפרש של שבוע.

 
הפרמטרים שנמדדו היו בדיקת לחיצת-אצבע (ביצועים מוטוריים), מבחני יכולת ביטול והתאמה דיפרנציאלית (ביצועים פסיכו-מוטוריים), משימת ייצור זמן של דקה אחת, השפעות סובייקטיביות (66 נקודות תואר זוגיות הפרש סמנטי) והערכות נשימה של רמות האלכוהול בדם. בהשוואה לפלצבו, אלכוהול ואלכוהול בתוספת CBD, אך לא CBD בלבד, הניבו ליקויים משמעותיים בתפקודים המוטוריים והפסיכו-מוטוריים, הערכות יתר של ייצור הזמן ותגובות סובייקטיביות המעידות על תפיסה עצמית של שיכרון וחסרונותיהם.

השילוב של אלכוהול בתוספת CBD הביא לירידה משמעותית ברמות האלכוהול בדם בהשוואה לאלכוהול הניתן לבד, אולם עם זאת, נצפו מעט הבדלים בין ההשפעות התרופתיות של שני מצבי האלכוהול. לפיכך, חוסר הפעילות של CBD, מרכיב מריחואנה עיקרי, על ביצועים מוטוריים ונפשיים משפיע גם על האינטראקציה עם אלכוהול. (24) צריכת אלכוהול מופרזת, המאפיינת הפרעות בשימוש לרעה באלכוהול, מביאה לניוון של תאי מערכת העצבים וליקויים התנהגותיים וקוגניטיביים שתורמים לאופיו הכרוני והנשנה של האלכוהוליזם. לכן, במחקר הנוכחי, נבדקה השפעתו של ג'ל CBD שעובר דרך העור על התנוונות תאי העצבים שנגרמת עקב צריכת אלכוהול.

בניסוי 1, ג'לי CBD של 1.0%, 2.5% ו -5.0%  נבדקו לבדיקות ההגנה העצבית. ג'ל ה- CBD של 5.0% הביא לירידה של 48.8% בניוון העצבים בקליפת המוח התוך-רחמית שהוערכה על ידי Fluoro-Jade B (FJB), אשר נטתה למובהקות סטטיסטית (p = 0.069). הטיפול בג'ל ה- CBD של 5.0% הביא לריכוזי פלזמה של CBD ביום 3 ~ ~ 100.0 ננוגרם למ"ל ולכן רמה זו שימשה כריכוז יעד לפיתוח תרכובת ג'ל מותאמת.

 
ניסוי 2 בדק  ג'ל CBD בריכוז 2.5%, אשר הושווה למתן CBD על ידי הזרקה פנים צפקית לחלל הפרינאום של הבטן ( 40.0מ"ג לק"ג ליום IP ). בניסוי זה נמצא רמה דומה של הגנה על תאי מערכת העצבים בעקבות שתי דרכי ההחדרה; CBD על העור הפחית את תאי ה- FJB + בקליפת המוח התוך-רחמית ב -56.1% (p <0.05), בעוד ה- CBD באמצעות הזרקה (IP) הביא לירידה של 50.6% (p <0.05) בתאי FJB +. תוצאות אלו מדגימות את היתכנות השימוש במערכות העברת CBD על העור לטיפול בניוון הנגרם על ידי אלכוהול. (25)

טענה 4. CBD עלול לגרום לעייפות, ישנוניות והירדמות.

נבדקו לאחרונה פעולות ה- CBD על מחזור ערות השינה של חולדות וויסטאר (wistar) ממין זכר. נראה כי מתן סיסטמי של CBD מגדיל את זמן השינה הכולל, בנוסף להגדלת חביון השינה (הזמן שעובר מכיבוי האור ועד להופעת השינה) בתקופת האור של יום הנטילה) 26). במהלך הניסויים, מינונים בודדים של 20 מ"ג / ק"ג CBD הפחיתו את זמן ההשהיה של שינה איטית (SWS). לאחר 40 מ"ג לק"ג – זמן ה- SWS הוגדל משמעותית בזמן שהערות פחתה. שנת REM לא שונתה באופן משמעותי. בעקבות זריקות חד פעמיות ביום של 40 מ"ג / ק"ג CBD לתקופה של 15 יום, התפתחה סבילות לכל ההשפעות הנ"ל .(27)

למרות ההשפעות המעוררות הנגרמות על ידי CBD בניסוי אחד, אחרים דיווחו על ממצאים סותרים. הסבר אפשרי אחד יכול להיות טמון בהבדלים המתוארים בהליכים המתודולוגיים (דרך מתן, נשא, מינונים, גנטיקה של הנבדקים וכו'). לדוגמא, בחלק מהדיווחים, CBD ניתן או i.c.v או בהזלפה ישירות להיפותלמוס רוחבי). יתר על כן, כמה מחברים דיווחו על מינונים של 40 מ"ג / ק"ג ואילו אחרים השתמשו במינון מקסימלי של 20 מ"ג / מ"ק.
יש צורך בניסויים נוספים כדי להבהיר את מנגנון הפעולה הפוטנציאלי של CBD על אפנון שינה  .(28)

איתות אנדוקנבינואידי מווסת את יציבות השינה:

תוצאות אלו תומכות בהשערה כי איתות אנדוקנבינואידי באמצעות הקולטן CB1R נחוץ לשם שמירת יציבות NREM אך אין צורך בהומאוסטזיס בשינה  .(29)
המחקר בנושא קנאביס ושינה נמצא בחיתוליו והניב תוצאות מעורבות. מחקר מבוקר נוסף הוא קריטי בכדי לקדם את הבנתנו לגבי הנושא בכללותו והשלכותיו הקליניות, כאשר כיום רווחת הטענה כי CBD משפר את איכות השינה ולא פוגע באיכות שלה ושילוב של קנבינול (CBN) עם CBD או CBG מרגיע ומרדים.  (30)

טענה 5. CBD גורם לבעיות במערכת העיכול כמו: שלשולים, כאבי בטן ומחלות מעי רגיז (IBD – Irritable Bowl Disease).

מחקרים רבים מוכיחים את ההשפעות המגוונות של CBD בשל תכונותיו נוגדות החימצון ומרגיעות הדלקת בהפרעות שונות במערכת העיכול, כגון מחלת קרוהן, קוליטיס כיבית ו- IBD. יתר על כן, ההשפעות האנטי-דלקתיות והנוגדות החמצון החזקות של CBD בכל מערכת העיכול (כולל הלבלב, הכבד וכיס המרה) נמצאו לאחרונה כמגינות מפני ממאירות במערכת העיכול. CBD מפחית גם בחילות, הקאות ואובדן תיאבון שהם תסמינים שכיחים להפרעות במערכת העיכול. לכן עלינו לשקול בקפידה את היתרונות המרובים והחסרונות המועטים ביחס להשפעות ה- CBD על מערכת העיכול בבני אדם. מן הראוי לציין שהבעיות במערכת העיכול התרחשו רק בחלק זניח ממיליוני המשתמשים ב- CBD. (31)

טענה 6. הבטיחות של CBD בזמן הריון והנקה.

ככלל אצבע – אישה בהריון ומניקה לא צריכה לבלוע פיטוקנבינואידים בשום צורה שהיא. במקום מכתבי אזהרה, על ה- FDA לחנך את הציבור בצורה כנה וישרה. הסברה מהימנה, בגובה העיניים, תועיל ל- FDA הרבה יותר מאיסור גורף של שימוש ב- CBD לכולם/ן.

טענה 7. אינטראקציה של CBD ותרופות.

בפרקים הקודמים אודות השפעת ה- CBD על הכבד, מתוארים בפירוט האינטראקציות בין תרופות נפוצות למינונים גבוהים של CBD. לרופאים ורוקחים צריכה להיות רשימת התרופות שאסור ליטול יחד עם CBD. על האריזות והמכלים של מוצרי CBD יש לכתוב אזהרה ברורה בהקשר הזה.

כיצד ניתן לדעת האם תרופת-מרשם שאתם נוטלים מתנגשת עם CBD?

לשימושנו ניתנת אזהרה שנלווית לנטילת תרופות מסוימות – לא לאכול או לשתות אשכולית לכל משך השימוש בתרופה.

* הרופא הרושם את התרופה צריך להזהיר את הצרכן לפני השימוש בתרופה כי התנגשות בין התרופה לבין אשכוליות עלול להיות בעל תוצאות לא טובות. חברות התרופות מחויבות להזהיר את הצרכנים גם הן לגבי אי-שימוש באשכולית ואפשר לחפש את האזהרה בעלון ללקוח או באתר האינטרנט של התרופה.

למה דווקא אשכוליות?

אשכולית מכילה כימיקלים צמחיים בשם פורנוקומרינים (Furanocoumarins) שמעכבים את אחד האנזימים שאחראי לפירוק של תרופות בגוף (האנזים CYP3A4 שמצוי בכבד ובדפנות של המעי הדק). התוצאה של עיכוב האנזים היא עלייה משמעותית ברמת התרופות בדם והחרפה של תופעות הלוואי שלהן. יש לציין שלאפקט הזה של עיכוב אנזימים מפרקי תרופות אחראים כנראה גם כימיקלים צמחיים בשם פלבונואידים שמצויים גם הם באשכוליות.

קישורים חיצוניים:

• כימיקלים צמחיים ורנוקומרינים (Furanocoumarins)
• האנזים CYP3A4
• פלבונואידים 

 טענה 8. רעילות CBD למערכת כלי הדם.

מחקרים רבים הראו השפעות מגוננת של CBD (במינונים נמוכים מאוד) על הלב ועל מערכת כלי הדם (33). נמצא כי CBD מפחית לחץ דם גבוה [HBP] בחולדות ובבני אדם (34). CBD מפחית גם את הסיכון לשבץ איסכמי (קריש דם החוסם את זרימת הדם למוח) על ידי הגברת זרימת הדם במוח (35)

נמצא כי CBD מרפא איסכמיה של שריר הלב על ידי הגנה על שריר הלב מפני ניוון (degradation) (36). CBD מגן גם על תאי האנדותל המכסים את כלי הדם, ומפחית טרשת עורקים (37). נמצא כי CBD מחזק את שריר הלב ומשפר את צריכת החמצן שלו (36). ההשפעה האנטי-דלקתית של CBD ברקמת שריר הלב היא תוצאה של עיכוב האנזים (38)  [MPO]- Myelo PerOxidase

 
MPO מעורב בתהליכים דלקתיים רבים באיברים ורקמות רבים. יתר על כן, CBD מעכב שחרור ציטוקינים (TNF & IL-6) ומונוקינים (MCP1 & 2) מתאי החיסון ברקמת שריר הלב המודלקת. CBD גם חוסם את נדידת הנויטרופילים לרקמה הדלקתית (39) . כל ההשפעות הטיפוליות הללו של CBD משפרות את התאוששות שרירי הלב. הרעילות של CBD למערכת כלי הדם והלב היא שולית בלבד.

מוצרי CBD ללא מרשם [OTC – over the counter]

מוצרי CBD ללא מרשם אינם מוסדרים ואינם מפוקחים כרגע על ידי ה- FDA או ע"י כל גורם אחר. מומלץ לקנות CBD ממקור מהימן ולהעדיף מוצרי CBD שאינם GMO, אורגניים,  בעלי תקן GMP ובדיקות צד ג' מהימנות שמבטיחות כי המוצר מתויג במדויק. מומלץ גם להתחיל עם מנה קטנה של CBD ולהעלות את המינון בהדרגה. אם מופיעות תופעות לוואי שליליות לא רצויות, יש להפסיק את הטיפול ב- CBD ולהתייעץ ברופא.

סיכום

מאז 1994 אני לומד CBD וחוקר בפרטים את היתרונות והחסרונות ואת דרכי הפעולה הרבות של הפיטוקנבינואידים. המולקולה עוזרת להקל על תסמיני מחלות רבים ומרפאת אנשים ברחבי העולם. CBD יכול לגונן מפני הפרעות ומחלות גופניות ונפשיות רבות.

כבר למעלה משני עשורים הפך המושג "קנאביס רפואי" לרווח כמעט בכל בית בעולם המערבי ומדינות רבות העבירו חקיקה המסדירה את השימוש בו תוך הפרכה של מיתוסים על "זליגה" או פשיעה הקשורה בקנביס. כעת, בזכות טכנולוגיות חדשות וגידול המפ, במקום מריחואנה, הפך ה- CBD למוצר אלטרנטיבי לקהל שהולך וגדל. מכתב האזהרה של ה- FDA איננו תואם את המידע המצטבר במחקר ובמציאות, ומזכיר את מאמר חז"ל: "החושד בכשרים, לוקה בגופו" – אין לחשוד באדם חף מפשע.

שנה לאחר מכתב האזהרה, בתחילת דצמבר 2020 החליט ארגון האומות המאוחדות שקנביס איננו סם מסוכן חסר ערך רפואי כי הוכח הערך הרפואי שלו. על אחת כמה וכמה לגבי ה- CBD חסר ההשפעה הפסיכו-אקטיבית, שלגביו החליט לאחרונה בית הדין העליון של האיחוד האירופי שדחה את הטענה שה- CBD הוא נרקוטי והתיר למכור ולשווק CBD כתוסף מזון.

 
היום יותר מתמיד מוטלת על ה- FDA החובה ליצור תקן מחייב ואחיד לבדיקת מוצרי CBD ולפעול להסברה ולחינוך של הציבור לצריכה נבונה ולמנוע התנגשויות בין תרופתיות. עם הסמכות הבין-לאומית הבלתי מעורערת של ה- FDA באה גם אחריות אדירה.