המדריך המלא להתנגשויות בין תרופתיות ו-CBD

מויה

המדריך להתנגשויות בין תרופתיות ורשימת התרופות הנלוות למדריך הנמצאים באתר זה, לא נבדקו על ידי משרד הבריאות / היק”ר, ו/או קיבלו אישור ייעודי מגופים אלו. התכנים במדריך וברשימת התרופות נועדו לספק אינפורמציה ואינם מהווים תחליף לייעוץ מקצועי או מהווים המלצה רפאית מוסמכת.

ProjectCBD, מכון חינוכי ללא כוונות רווח הממוקם בארצות הברית, פרסם סקירה מעמיקה על קנבינואידים והתנגשויות בין תרופתיות המיועד למומחי-בריאות, לקוחות, צרכנים וקובעי-מדיניות.
33 עמודים אותם תרגמנו וערכנו למענכם, בהובלתו של ד”ר יעקב וקסמן, ניתנים להורדה במקור באנגלית באתר הארגון או בלינק כאן תחת המאמר Cannabinoid-drug interactions

התנגשויות בין תרופתיות נבדקות בזהירות מרבית ברפואה המודרנית. יותר ממחצית התושבים הבוגרים בארצות הברית נוטלים תרופות מרשם על בסיס קבוע ולפחות 75% מהאמריקאים משתמשים ביותר מתרופה אחת ללא מרשם רופא. בקיצור, אנשים רבים נוטלים כמה תרופות ביחד והן עלולות להשפיע אחת על המטבוליזם של השנייה.
השימוש בצמח הקנביס הופך לנפוץ משנה לשנה ומספר רב של צרכני קנאביס צורכים במקביל תרופות פרמקולוגיות “רגילות”. לאור ההסכמה והקבלה של הקנביס כאפשרות להקלה על כאב, מומלץ לצרכנים ולאנשי רפואה להכיר ולהתמצא כיצד מרכיבים עיקריים בצמח כמו CBD ו- THC עשויים להתנגש עם תרופות פרמקולוגיות אחרות.
מידע רלוונטי על התנגשויות בין תרופות לקנבינואידים קשה להשיג בגלל האיסורים וההגבלות שחלים על צמח הקנביס (מריחואנה) במחקרים קליניים וסקרים רפואיים. לפיכך תקציר זה לא רק עשוי לסייע לאנשי רפואה וצרכנים לחזות ולהימנע מהשלכות ותוצאות בעייתיות של התנגשויות כאלו, אלא גם לנצל מצבים בהם קנביס ותרופות פרמקולוגיות עשויים לעבוד באופן סינרגטי וחיובי יחד.

כיצד ניתן לדעת האם תרופת-מרשם שאתם נוטלים מתנגשת עם CBD?

נושא מסובך:

התנגשויות בין תרופתיות הן עניין מסובך, למרות שרק לעתים רחוקות הן מחייבות הפסקת טיפול תרופתי.
יחד עם זאת, הן עלולות להשפיע באופן משמעותי על הטיפול הכללי בחולה ועל איכות חייו.
התקציר כולל דיון בכמה תרופות אשר עוברות מטבוליזם בידי אנזימי ציטוכרום P450, (cytochrome P450), משפחה גדולה של אנזימים לא-ספציפיים אשר מעורבים בפירוק של 60% – 80% מכל התרופות המוכרות היום. CBD (וגם THC ושאר מרכיבי הצמח) עשוי לעכב או להגביר את פעולתם של אנזימי ציטוכרום P450 ייחודיים ובכך להפחית או להאריך את הפעילות של התרופה הנלקחת במקביל.
על-ידי דיכוי או זירוז אנזימי ציטוכרום P450 ספציפיים, CBD ו- THC יכולים לשנות ולהשפיע על המטבוליזם של מנעד רחב של חומרים. הרבה מכך תלוי ב”שכבה” אחת או “מצע” המעורב בהתנגשות. חלק מהתרופות הידועות כ-  “prodrugs” לא נעשות פונקציונליות עד שהן עוברות מטבוליזם לרכיב הפעיל. אם CBD או THC מעכבים את ההתפרקות של התרופה, חלקים מהתרופה לא יעברו מטבוליזם ויישארו לא פעילים – מהצד השני, עיכוב המטבוליזם של תרופה רגילה יביא לתוצאה של הצטברות רמות גבוהות של החומר הפעיל בדם.

מספר רב של משתנים הופכים את התחזיות המדויקות להתנגשויות כאלה לקשות ביותר, גם בעבור רופאים ורוקחים מנוסים. יותר קל להעריך האם תתחולל התנגשות בין תרופה ל- CBD מאשר לחזות את ההשפעה המדויקת של ההתנגשות.

פרדוקס ה-CBD

עד כה, בהתבסס על תצפיות המתייחסות לתפוצה הרחבה של השימוש בתפרחות קנביס או שמני CBD “פול ספקטרום”, לא נראה כי נוצרו הרבה בעיות בתחום זה של התנגשויות בין תרופתיות. השימוש הקליני של “סאטיבקס” ו”מארינול” הסתכמו במספר מזערי של מקרי התנגשויות בין תרופתיות. במידה והתרחשו בעבר בעיות של התנגשות בין תרופות לבין קנבינואידים היו אלה מקרים של שימוש בתכשירים המכילים CBD טהור ולא קנבינואידים ככלל.
אף-על-פי ש- THC הינו מולקולה משכרת ו- CBD איננה כזאת, העובדה כי אנשים מסוימים נוהגים להשתמש במינונים גבוהים ממוצרים שמכילים CBD טהור, הופכים את השימוש במינוני CBD גבוהים לבעל סיכון גבוה יותר מ- THC בחילוף חומרים של תרופות אחרות.
קחו בחשבון את המספרים:

10 מ”ג של THC במוצר קנביס היא מנה מכובדת בשביל החולה הממוצע או בשביל המשתמש לצורכי הנאה.
10 מ”ג של THC בשילוב 10 מ”ג של CBD בתרסיס סטיבקס (Sativex) גורמת להקלה בכאב במחקרים קליניים.
אלו הם מינונים בינוניים בהשוואה לכמות של CBD טהור הניתנים לילדים הסובלים מאפילפסיה במחקרים קליניים – עד ל- 50 מ”ג לכל ק”ג – ועד לכמות של 2,600 מ”ג ליממה – אינם נחשבים נדירים אצל צרכנים הרוכשים מוצרי CBD באופן עצמאי  (ממקורות לא מפוקחים).

ל- THC יש “מעקה בטיחות” מובנה – אם תצרוך יותר מדי תדע שהגעת אל הגבול שלך ותפסיק. עם CBD אין מעקה בטיחות שכזה ואין תחושה של משוב דיספורי (אי נוחות – ההפך מאופורי) שמאותת שצרכת מספיק THC. הקנבידיאול הוא בטיחותי באופן מהותי, אבל כאשר הוא מופק מצמח הקנביס ומרוכז בצורתו הטהורה (isolate), מינון גבוה דרוש לצורכי יעילות טיפולית, שלא כמו מיצויים מלאים (פול ספקטרום, whole plant extracts), שלהן חלון טיפול רחב יותר והם יעילים גם במינון נמוך יותר מאשר טיפול במולקולה בצורתה הטהורה.

רצף וצורת הנטילה
לדרך הצריכה של הקנבינואידים (עישון, אידוי, אכילה, שמן, מדבקה, משחת-עור וכו’) יש גם השפעה גדולה האם תהיה או לא תהיה התנגשות בין תרופתית. התנגשויות הן הרבה יותר שכיחות במקרים בהן שניהם נלקחים באופן אוראלי (פנימי) ומעובדות בכבד לפני שהן מופצות לכל הגוף. קנבינואידים נספגים/נקלטים יותר כאשר הם נלקחים על בטן מלאה. קנבינואידים בבליעה יהיו בריכוז גבוה יותר בכבד מאשר קנבינואידים באידוי למשל, כך שמוצרי CBD לבליעה יהיו בעלי פוטנציאל גדול יותר להתנגשויות בין תרופתיות.

לסדר הפעולות ולרצף הנטילה של ה-CBD כמו גם לדרך הנטילה ישנה השפעה כיצד תרופה אחרת תושפע ממנו במטבוליזם. במסקנות של מחקר אחד מצוין כי ל- CBD יש השפעה מעכבת חזקה יותר באופן ספציפי על אנזימי ציטוכרום P450 כאשר הוא ניתן 20 דקות לפני התרופה השנייה.

הקנבידיאול (CBD) מקיים אינטראקציות גם עם THC (טטרהידרוקנבינול).
כאשר נוטלים CBD ו- THC ביחד, בני אדם עלולים לגלות שההשפעה של THC מתמתנת אבל מתארכת במקצת.
ידוע כי 11-OH-THC, שהוא התוצר הראשוני של מטבוליזם ה- THC, חזק יותר בפעולתו הפסיכואקטיבית בהשוואה ל- THC והוא נקשר בזיקה גבוהה יותר לקולטני CB1 אשר “מתווכים” את התחושה הפסיכואקטיבית המשכרת.
l l-COOH-THC  עוד תוצר מטבולי משני של THC, הוא בעל השפעות אנטי-דלקתיות ואינו גורם לתחושת השיכרון, אבל נקשר לשומנים בגוף ונשאר בו לתקופה ממושכת.
ישנם בני אדם שאינם מסוגלים לסבול אפילו כמות מזערית של THC. בשל רגישות זו, ובגלל קשת רחבה של תגובות למוצרי קנביס עשירים ב- THC ניתן להניח שהשפעה זו גם מורכבת ממאפיינים תורשתיים.
פולימורפיזם או גרסה של גנים שמקדדים באופן ספציפי את אנזימי ציטוכרום P450 משתנים באופן אינדיבידואלי מאדם לאדם ומשפיעים על חילוף החומרים בצורה שונה כך ש- THC יתפרק באופן איטי ויישאר פעיל לזמן ממושך יותר אצל אנשים שאנזימי הכבד שלהם לא פעילים וכתוצאה מכך יחוו רגישות-יתר להשפעות הפסיכו-אקטיביות של ה- THC.
זוהי הסיבה המשוערת מדוע ישנם אנשים שמגלים כי מוצרי קנביס עשירים ב- THC אינם נעימים להם, בעוד מיליונים בכל העולם מעשנים THC כדי להירגע. גרסה גנטית זו קיימת אצל 20% מקרב האוכלוסייה האירופאית ומדינות המערב בכלל, כלומר, 1 מכל 5 מאוכלוסיית האדם הלבן היא בעלת התנגדות טבעית ל- THC. פחות מ- 10% מהאוכלוסייה האפריקאית הינם בעלי גרסה גנטית זו ובקרב אוכלוסיית אסיה פחות מ- 5%.
באופו כללי שליש מהאוכלוסייה נמשך ל- THC, שליש נרתע מפניו ושליש במצב ביניים.


 

סינרגיה חיובית: ממצאים חשובים שעולים מהתקציר של פרויקט CBD:

1. THC נגד סרטן ריאות.
כאשר משתמשים בקנביס או בטבק בדרך של שריפה ועישון, אנזימי ציטוכרום P450 בריאות ממירים עשן שנשאף לחומרים מסרטנים חזקים, כולל פחמימנים ארומטיים רב-טבעתיים (Polycyclic aromatic hydrocarbons – PAHs) ברמת רעילות גבוהה. THC עשוי להגן מפני התפתחות סרטן ריאות על ידי עיכוב אותם אנזימים מטבוליים שהפחמימנים גורמים להפעלתם. כתוצאה מעיכוב אנזימי CYP1A ו- CYP1B בריאות, ע”י CBD, THC ו- CBN, הסכנה של גרימת סרטן בעישון קנאביס ו/או טבק יורדת.

2. קנבינואידים – תרופות אופיואידיות – התנגשויות
שימוש במקביל של תרופות אופיואידיות לשיכוך כאבים וקנביס עשוי להביא לתוצאה של הפחתת המינון של התרופה האופיואידית ועדיין לשמור על העדר תחושת הכאב. הפחתת המינון של תרופות אופיואידיות יפחית את מספר המיתות בשנה ממנת יתר. זוהי דוגמא טובה לאינטראקציה חיובית בין CBD בפרט וקנבינואידים ככלל לבין תרופות מרשם.

3.  CBD, THC וכימותרפיה.
מחקר פרה-קליני מוגבל הצביע כי נטילת CBD ו/או THC בשילוב עם תרופות כימותרפיה מהשורה הראשונה עשויים לחזק את התרופה האחרונה, ובכך להקטין את המינון הנדרש ממנה (תרופות כימותרפיה הן תרופות בעלות רעילות גבוהה מאוד לגוף) כדי לטפל בסרטן. במידה ומחקר זה יתורגם להתנסות אנושית רחבה ולעוד מחקרים קליניים – יש בכך בשורה חשובה לחולים.
כבר כעת חשוב לציין כי אם CBD מעכב מטבוליזם של תרופות הכימותרפיה, ובנוסף גם גורם לכימותרפיה להיות נסבלת יותר על ידי הגוף, ולהגביר את יעילותה, יש לקחת זאת בחשבון, להוריד ולנהל את המינון של תרופות הכימותרפיה באופן מפוקח.

4. קנבינואידים ומדללי דם.
גם CBD וגם THC מעכבים את חילוף החומרים של וורפרין (warfarin ידוע גם כ- קומדין), מדלל-דם במרשם שנמצא בשימוש נרחב בקרב האוכלוסייה. טעות במינון של וורפרין (קומדין) גורם לעשרות אלפי מקרים של הגעה לטיפול נמרץ בכל שנה בגלל דימום בלתי נפסק.  במדריך ניתן למצוא מקרה-מבחן של התאמת ורפרין לצרכן שגם משתמש ב- CBD טהור.

גבולות המחקר:
המידע המוצג במדריך נועד לעזור לרופאים לרוקחים ולחולים להבין האם ומתי התנגשויות בין תרופתיות עם קנביס או קנבינואידים עלולות להתרחש. אין בכוונת המדריך לעורר פחדים אודות התנגשויות בין תרופות ולהוסיף על שנים של בורות והיסטריה נגד מריחואנה.

כמה מסוכן המפגש בין קנביס לתרופות?
כמו הסכנה שבנטילת מינון מוגזם של כל תרופה אחרת שהחולה לוקח.
בעיות עלולות להיווצר כאשר חולה משלב מינון גבוה במיוחד של CBD טהור עם תרופת מרשם אחרת שיש לה חלון צר מאוד בין יעילות רפואית לבין רעילות מסוכנת.
בחברת GW Pharmaceuticals’ נערכו ניסויים קליניים לתרופה “אפידיולקס”, תרכובת של CBD טהור (99%) שבאופן פוטנציאלי עלולות להיות לה התנגשויות עם קלובאזאם (Clobazam), תרופה אנטי-אפילפטית, דבר שדרש לערוך התאמות במינון של הקלובאזם. ה- FDA אישר לאחרונה את אפידיולקס כתרופה לילדים עם הפרעות של פרכוסים והתקפים וסיווג את אפידיולקס כחומר SCHEDULE  5 בספטמבר 2018.

התנגשויות בין תרופות הן שיקול חשוב ברפואה מודרנית. למרות שרק לעתים נדירות הן מסוכנות עד כדי פסילה מוחלטת של שימוש בתרופה, עלולות להיות להן השלכות חמורות על הטיפול בחולה ובאיכות חייו.

 

ישנן 3 דרכים עיקריות בהן תרופה יכולות להתנגש עם תרופה אחרת:
1. התנגשויות של מטבוליזם. תרופה אחת עלולה להשפיע על המטבוליזם של התרופה השנייה ובכך להאריך או לצמצם את הפעילות, העוצמה ותופעות הלוואי שלה.
2. ספיגה והפצת התרופה בגוף. תרופה אחת יכולה להשפיע ולשנות את הדרך בה תרופה שניה נספגת ומופצת בגוף.
3. מסלולי התכנסות. שתי תרופות עלולות לעבוד דרך מסלולים או מעברים ביולוגיים דומים או זהים, אשר עלול להוביל להשפעות אנטגוניסטיות או סינרגטיות. על-מנת לחזות ולמנוע התנגשויות בין תרופות שפועלות באותם מסלולים – יש ללמוד היטב את מנגנון הפעולה של כל תרופה בנפרד.

חלק מההתנגשויות בין תרופות ניתן להבין על ידי התבוננות במרכיבים של תרכובת אחת מהשתיים.
לדוגמא, אם אנו יודעים איך CBD, חומר לא משכר מצמח הקנביס, מעכב אנזימים האחראים לחילוף חומרים של תרופות, אז נוכל לחזות כמה וכמה התנגשויות. לדוגמה נוספת, אם נכיר כיצד THC, המולקולה הפסיכואקטיבית של צמח הקנביס נקלט ומווסת במערכת העיכול, נוכל לצפות האם THC ישפיע על תרופה אחרת או לא.
מידע כזה עשוי לעזור לרופאים להחליט האם נדרשת זהירות מיוחדת כאשר מומלץ להשתמש בטיפול בקנבינואידים.

ציטוכרום P450
אחת מהמשפחות הגדולות של אנזימים מפרקי תרופות הוא הציטוכרום P450 ( ראשי תיבות: CYP, נהגה: sip) משפחה זו של חלבונים הם אנזימים לא ספציפיים, כלומר הם מסוגלים לבצע מטבוליזם להרבה חומרים כימיים. אנזימי ציטוכרום P450 בדרך כלל גורמים לכימיקלים להיות מסיסים יותר במים ומעורבים במטבוליזם של- 60% עד 80% מהתרופות הקיימות. ברגע שרעלן נהפך למסיס במים הוא מסולק בקלות בשתן ובצואה.
בעוד שה- CYPs מבוטאים באופן בולט יותר בכבד, (האיבר הראשי המעורב בחילוף חומרים), גם רקמות אחרות מכילות ריכוזים משמעותיים של אנזימים אלו. (ראה הערה מספר 1) אנזימי CYP1 לדוגמה, נמצאים בריאות.
תרופות הניתנות באופן אוראלי (פנימי) נספגות דרך המעיים, אשר גם בהם מבוטאים אנזימי CYPs שונים.
אם קנבינואידים כמו CBD או THC מעכבים את פעולתם של אנזימי CYP אז המטבוליזם של התרופה האחרת תתעכב והשפעתה תעלה. אם קנבינואיד משפיע על זירוז אנזימי CYP, בעודו גורם לעליה בייצור האנזימים, התוצאה עלולה לקצר את משך פעולת התרופה השנייה (שמתחרה על אותם אנזימים) ולהחליש את השפעתה.

Modulatory Effects
ישנן מספר דרכים לאפיין אנזימי CYP. במחקרים פרה-קליניים נמצא כי CBD מסוגל להשפיע על אנזימי CYPs באמצעות מנגנוני הפעולה הבאים:
1. עיכוב תחרותי – Competitive inhibition – כימיקל יכול להיקשר לאנזימי CYP מבלי להפעיל אותם ובכך למנוע מהתרופה השנייה להיקשר לאתר הפעיל של האנזים, היכן שהתגובה המטבולית בדרך כלל מתרחשת.
2. בקרה אלוסטרית – Allosteric modulation – כימיקל יכול לשנות את הדרך ואת היעילות של מולקולה שנייה והתאמתה לאנזים, בין אם בשיפור או בהפחתת זיקת הקשר בין התרופה השנייה לבין האנזים.
3. Heteroactivation – אנזימי CYP מסוימים כמו CYP3A4, לא פעילים בחילוף חומרים תרופתי רגיל אבל כימיקל שני עלול לשנות את המבנה שלהם כך שכעת הם כן יכולים להשתתף במטבוליזם ובפירוק של התרופה השניה.
4. התפוררות האנזים – Enzyme disintegration – חלק מהתרופות גורמות לרכיבים חיוניים של אנזימי CYP להתנתק ולהפוך את האנזים ללא-פעיל.
5. שינוי בהתבטאות גנים – Altered gene expression – תרכובת יכולה להשפיע על התבטאות הגנים אשר מקדדים לאנזימי CYP, ובכך להעלות או להוריד את הכמות הכללית של האנזים בתאים.

השפעות מודולריות אלו תלויות בתרופה השנייה שנלקחת במקביל לקנבינואידים כאשר הם באים במגע יחד.
זה עלול להיות מסובך. מה שעשוי לגרום עיכוב תחרותי בתרופה מבוססת קנבינואידים אחת, עלול לקדם מטבוליזם בצורה אחרת של התנגשות.
לדוגמה, CBD מעלה את המטבוליזם של תרופה אנטי- אפילפטית (S-mephenytoin) דרך השפעתו על האנזים CYP3A4, אבל נראה שהוא גם מעכב את המטבוליזם של cyclosporin באמצעות השפעה על אותו אנזים.


קיים עוד סיבוך אפשרי: חלק מהתרופות, הקרויות תרופות מקדימות (prodrugs), לא נעשות פעילות עד שהן עוברות מטבוליזם בגוף שהופך אותן לפעילות.  אם CBD או THC מאטים את ההתפרקות של תרופה מקדימה, היא תישאר בלתי פעילה – ואילו עיכוב מטבוליזם של תרופה רגילה תביא לתוצאה של רמות גבוהות מהחומר הפעיל במחזור הדם.

כאשר משתמשים בהם לזמן ממושך, הרבה מעכבי אנזימי CYP יגרמו לאינדוקציה תורשתית אשר עשויה לסייע לעתים לאיזון ההשפעה של התנגשות בין תרופות. לפיכך, רופאים עשויים לגלות שההשפעה של קנבינואידים על תרופות אחרות משתנה או מתייצבת ומתמתנת לאחר שבוע עד שבועיים.
כל המשתנים הללו הופכים את החיזוי המדויק להתנגשות בין תרופות לקשה ומסובכת אפילו לרופאים מומחים.
קל הרבה יותר לחזות את השכיחות האפשרית להתנגשות כזאת מאשר לחזות את ההשפעה המדויקת.

מקרה מבחן: וורפרין Warfarin
למרות הרבה פרטים מורכבים, התנגשויות בין תרופות יכולות להיות מאוד פשוטות לניהול.
כמו שצוין במקרה מבחן שמעורב בו CBD ו- וורפרין (קומדין) שהוא מדלל דם רווח כתרופת מרשם לאוכלוסייה רחבה. (ראה הערה מספר 2) מעריכים כי למעלה מ- 60,000 ביקורים בחדרי חירום וטיפול נמרץ בשנה בארצות הברית לבדה נגרמים בגלל וורפרין (warfarin) אשר מאתגר מאוד למצוא את המינון הנכון שלו (מינון לא נכון מוביל לדימום פנימי בלתי פוסק)
מקרה המבחן שפורסם בפברואר 2018 מתאר חולה אשר נטל 7.5 מ”ג וורפרין ליום באופן קבוע. החולה התחיל להשתמש בטינקטורת CBD טהור (אפידיולקס) במינון שהלך ועלה עד ל- 15 מ”ג/ק”ג ליום במשך חודש. CBD עיכב את חילוף החומרים של מדלל הדם, מה שגרם לריכוז הוורפרין בדם לעלות (הוא לא התפרק ונוצר ממנו עודף) והוחלט להוריד את המינון של הוורפרין ב- 20% מהמינון המקורי.(ראה הערה 3)
אבל במשך תשעת החודשים הבאים, כמות ה- CBD גדלה ל- 35 מ”ג/ק”ג (1800 מ”ג CBD) כך שמינון הוורפרין גם היה צריך להשתנות מספר פעמים להתאמה עד שהתייצב על 71% מהמינון המקורי. למרות שהוורפרין הינה תרופה בעלת סיכונים יוצאי דופן וסיבוכים אפשריים – בעיקר דימום – אף אחת מתופעות אלו לא נצפתה במקרה מבחן זה. אשר נערך בידי חוקרים באוניברסיטת אלבאמה בברמינגהם אנגליה. מקרה זה מדגים באיזו גישה יכולים אנשי רפואה להשתמש בבואם לנהל התנגשויות אפשריות בין וורפרין ל- CBD.
עוד דוגמא יצאה לפרסום במהלך מחקר ניסויי-קליני עם “אפידיולקס”, אשר אושרה לשימוש בידי ה- FDA לטיפול באפילפסיה ותסמונת דרווה. חסרון אחד של פורמולציה בעלת מולקולה אחת כמו אפידיולקס היא המינונים הגבוהים שנדרשים, עד 50 מ”ג/ק”ג ליום. (בשביל מבוגר השוקל כ- 60 ק”ג מינון זה שווה לכמות של 3000 מ”ג CBD ביום) לשם השוואה, מינון התחלתי של שימוש ב THC הוא בין 1 מ”ג ל- 5 מ”ג. טווח היעד של Epidiolex בניסוי זה היה בתחילה 5 עד 25 אבל המינון גדל עד ל- 50 מ”ג/ק”ג ליום במחקרים שהתבצעו לאחר מכן. (ראה הערה 4)
קלובזאם היא אחת מהתרופות האנטי-אפילפטיות הרבות בשוק. כשהוא פעיל, המטבוליט שלו, Ndesmethylclobazam (nCLB), פעיל נגד התקפים. מינונים טיפוליים של Epidiolex העלו את רמות ה- nCLB, ולכן היה צורך להפחית את מינון הקלובאזם עבור חלק מהילדים שנבדקו.
תרופות רבות הינן בטוחות אבל אלו עם תופעות הלוואי המסוכנות או “חלון ריפויי” צר (כאשר אין הרבה הבדל בין השפעה יעילה של מינון של התרופה והמינון הרעיל שלה) צריכות להיות מפוקחות על-ידי הרופא המטפל להתנגשויות בין תרופות כאשר הן מתעוררות. לאחר שהמינון של כל תרופה מתייצב ניתן בדרך כלל להמשיך לצרוך ללא חשש, במעקב רופא.

 

כיצד להשתמש במידע זה?

לא כל אחד צריך ללמוד על דקויות של אינטראקציות בין תרופות כדי לקבל מושג כללי האם קנאביס או פיטוקנבינואיד ספציפי ייתכן וישפיע על פעילות תרופה מסוימת. המידע הניתן בתקציר זה עשוי לסייע לרופאים ולחולים להיות ערניים להתנגשויות בין תרופתיות אפשריות שרווחות באוכלוסייה.
בשביל הערכה מדויקת יותר האם קנבינואיד מסוים יתנגש עם תרופה, יש לבדוק אם שניהם עוברים חילוף חומרים בידי אותם אנזימי CYP. בארצות הברית, הדרכים העיקריות בהן תרופה עוברת חילוף חומרים נבדקות במחקר מעמיק לפני שכל תרופה מאושרת. חברות התרופות חייבות לתת גישה ולהעריך התנגשות בין תרופות לכל תרופה חדשה. בדרך כלל חברת התרופות תכלול מידע בעזרת איזה אנזימי CYP (אם בכלל) מתפרקת התרופה. כאשר מידע זה ברור וידוע, החולה או הרופא יכולים לבדוק כיצד קנבינואידים מווסתים את אותה קבוצת אנזימי CYP. מידע זה, יכול להכין ולסייע בידי רופאים לאשר תרופה במקביל לשימוש בקנבינואידים ולכוון את המינון בהתאם.

נקודות דיון חשובות
פיטוקנבינואידים מקיימים אינטראקציה עם CYPs במגוון דרכים. החלק העיקרי של המחקרים על אינטראקציה של קנבינואידים עם CYPs הוא קדם-קליני. תוצאותיהם הם נקודות התחלה ולא הוכחה ברורה שאינטראקציות אכן יקרו. ובעוד שמידע קדם-קליני מספק אינדיקציה בנוגע לאילו תרופות עלולות לבוא בהתנגשות עם CBD וקנבינואידים אחרים, קשה לצפות את ההשפעה של האינטראקציות.
כמו כן, המינונים בהם משתמשים במחקרים אלו בקושי ניתנים “לתרגום” לחוויה האנושית.
מכל המידע שבמחקרים הקדם-קליניים בנושא עיכוב CYP ‘Ki’ (pronounced ‘K-I’) הוא אחד הערכים החשובים ביותר. ה- Ki של עיכוב CBD לקבוצת אנזימי CYP מראה את עוצמת היעילות (Potency) של ה- CBD. ככל שערך ה- Ki קטן, כך העיכוב גדול יותר (העצירה חזקה יותר). (ראה הערה 5)
למרות שה- Ki מציע את המידה בה יווסת CBD את אנזימי CYP, אי אפשר לקבוע מינון מדויק בו הקנבידיאול עלול להוות בעיה בגלל עיכוב האנזימים. זה תלוי כיצד ה- CBD ניתן, יעילות התרופה השנייה, מצב הכבד של החולה, גנטיקה ועוד גורמים נוספים.
ערך ה- Ki של עיכוב כמה אנזימי CYPs בידי שלושה פיטוקנבינואידים – CBD, THC ו- CBN מוצגים בטבלה המצורפת לתקציר.
הערכה של פעילות הקנבינואידים בהתייחסות לאנזימי CYPs בערך לפי סדר העוצמה, כלול בתקציר בפרקים הבאים.
ערכי ה- Ki יכולים לשמש על מנת לקבוע את החשיבות היחסית של אנזימי CYPs שונים, אבל לא צריך ולא רצוי להשוות אותם להשפעות של קנבינואידים שאינם “מתווכים” (מפוקחים) בידי הכבד, כמו ההשפעה של THC על קולטני CB1 (אשר גורם לתחושת השכרון). (ראה הערה 6)
כמו כן, חשוב לשקול את המינון של קנבינואידים שמשתמשים בהם בדיון על עוצמת העיכוב של אנזימי CYP.
THC ניתן באופן אוראלי במינון של 1 עד 10 מ”ג בחולים ממוצעים, בעוד שמינונים של CBD נעים בקשת רחבה מ- 5 עד 500 מ”ג, כאשר גם מינון של 2000 מ”ג נפוץ בציבור למצבים מסוימים. לכן, גם במצבים בהם THC חזק יותר מ- CBD, העובדה שצרכנים אינדיבידואלים נוטים להשתמש במינון גבוה של CBD הופכים אותו לשחקן מסוכן יותר בחילוף החומרים בכבד ובמקרים של התנגשויות בין תרופות. כאמור, גם דרך נטילת הקנבינואידים (בליעה, עישון וכו’) היא בעלת תפקיד מרכזי והשפעה גדולה אם יקרו התנגשויות כאלו או לא.

 

מפרטי CYP:
The CYP1 Family
(CYP1A1, 1A2, 1B1)

אנזימי 1A2 1A1, CYPs ו-1B1 נמצאים בעיקר בכבד ובריאות.
בריאות אנזימים אלו הופכים את תוצרי שריפת טבק, קנביס וחומרי עישון אחרים לחומרים מסרטנים חזקים יותר, כולל פחמימנים ארומטיים פוליציקליים ( polycyclic aromatic hydrocarbons- PAHs). פחמימנים אלה נמצאים גם בעשן טבק וגם בעשן קנביס. פחמימנים PAHs אלו גם מעוררים פעילות של אנזים CYP1, דבר אשר מגביר את הפוטנציאל הסרטני שלהם.
THC מעכב את משפחת אנזימי CYP1 בריכוזים מתונים (moderate concentrations) אשר בדרך כלל מתרחשים בזמן אידוי קנביס או תמצית טהורה (DAB) של THC.  בזמן עישון קנביס, האפקט המעכב של THC על CYP1 עשוי לנגוד את ההשפעות האינדוקטיביות של ה- PAHs. במילים אחרות, העישון וה- THC עשויים להקל האחד על השפעתו של השני על אנזימי CYP1. זה יכול לתרום לתכונות האנטי-סרטניות של הקנביס בייחוד ביחס לסרטן ריאות.
קנבינול (CBN), אשר נוצר כאשר THC מתיישן (בהשפעת אור, חמצן), הוא מעכב חזק מאוד של אנזימי 1A1, 1A2 ו- 1B1. לכן חשוב להעמיק ולחקור את השפעת CBN על סרטן וריאות.
קנבידיאול (CBD) גם הוא מעכב חזק של אנזים 1A1, אבל לא חזק כמו CBN.
למרות שה- CBD פחות חזק מה- CBN, נראה כי הוא פועל מהר יותר.

במחקר אחד, CBD נמצא כמעכב חזק יותר של משפחת אנזימי CYP1 כאשר ניתן 20 דקות לפני התרופה השנייה בעוד שזמן הנטילה לא השפיע על עוצמת העיכוב של THC ו- CBN.  (ראה הערה 7) בנוסף, ריכוזים גבוהים של CBD או THC הגדילו את שעתוק הגנים של CYP1A, ובכך הגבירו את הייצור של אנזימים אלו יום לאחר מכן.
בכבד, אנזימי CYP1 מבצעים מטבוליזם של תרכובות כמו קפאין, מלטונין ומספר תרופות שונות.
בין אם CBD נצרך בשאיפה או באכילה, תגובות בין תרופות עם אנזימי CYP1 פחות צפויות אם נוטלים את ה- CBD אחרי התרופה האחרת. מוצרים למאכל עשויים מקנביס גם הם עשויים להאט חילוף חומרים של תרופה, אשר במקרה של THC עלולים להעצים ולהאריך את ההשפעה של קפאין, למשל. (ראה הערה 8)



The CYP2B Family
(2B1, 2B6, 2B10, 2B13)
משפחת אנזימי 2B אחראית על מטבוליזם של מגוון כימיקלים, ביניהם חומרי הדברה, חומצה ולפרואית (Sodium valproate), מתאדון, קטמין וחומרי הרדמה. CBD יכול לווסת באופן משמעותי את פעילות אנזימי 2B, במיוחד את 2B6, 2B10 ו- 2B13. CBD מעכב את אנזים CYP2B6 בעוצמה נמוכה עד מתונה. במינונים גבוהים מאוד, CBD הוא גם מעורר (inducer) של אנזימים 2B10 ו- 2B13 מגביר את הייצור של האנזימים האלו בין 10-60 fold במחקרים שונים.

אחד מתוצרי חילוף החומרים של CBD הנוצרים מאנזימי CYP בכבד, 6α- OH-CBD, מעורר את פעולת אנזים CYP2B10, כנראה על ידי הקולטן הגרעיני PPARα .  (ראה הערה 9)
האינדוקציה של אנזימים אלו מתרחשת בנטילה חד פעמית ובמינון גבוה של CBD, בניגוד לדפוס הרגיל של אינדוקציה של אנזימי CYP, אשר מתרחשת בתגובה לשימוש ארוך טווח בתרופה, במינונים נמוכים. תרופות שעוברות מטבוליזם בידי אנזימי CYP2B, ובייחוד עלו שעוברות מטבוליזם בידי אנזימים 2B10 ו- 2B13, עשויות להגיע לרמה גבוהה במהירות כאשר הן נלקחות ביחד עם מינון גבוה של CBD. התנגשויות בין תרופות עלולות להתרחש גם עם אנזימי 2B6, כמו חלק מהתרופות האופיואידיות או חומרי ההדברה המותרים לשימוש בגידול קנביס בחלק מהמדינות בארצות הברית ובישראל.

במחקרים קליניים של “אפידיולקס” לאפילפסיה של ילדים: חלק מהילדים השתמשו גם ב- CBD וגם בחומצה ולפרואית (valproate). השינויים בטיפול במטבוליזם של החומצה הולפרואית נראים חסרי חשיבות, למרות שהמידע מציע ש- CBD אולי מחמיר עוד יותר את תפקוד הכבד הלקוי שנגרם ממילא בגלל החומצה הולפרואית. זוהי לא סיבה לקריאת אזעקה מיידית לכלל החולים המשתמשים במוצרי קנאביס עשירים ב- CBD או במיצויי CBD, אבל בהחלט יש לנהוג בזהירות ולהוסיף לחתור למחקרים מדויקים ומהימנים בנושא.

מחקרים על THC ו- CBN מציעים כי יש להם השפעה כלשהי על אנזים CYP2B, אבל בחמישית העוצמה של ה- CBD.
THC נצרך בדרך כלל במינונים נמוכים בהרבה מאשר CBD.
ב- CBN, תוצר ההתפרקות של THC, בקושי נעשה שימוש באופן מכוון.
לפיכך, THC ו- CBN לא משפיעים על תגובות בין תרופתיות שתלויות ב- CYP2B.
מחקרים קדם-קליניים מוגבלים גם הציעו כי טרפנים ארומטיים בצמח הקנביס הכוללים את:

β-caryophyllene {Bcp}

α-pinene

β-myrcene, ו- limonene, יכולים גם הם לזרז או לעכב את אנזים CYP2B1, בעוד ש- CBD לא נראה כמווסת של פעולת האנזים הזה.

לא ברור כלל עד כמה נושא זה חשוב מבחינה קלינית, מאחר וטרפנים מצויים בריכוזים מזעריים ביותר מאשר קנבינואידים, ופרופיל הטרפנים משתנה באופן נרחב מצמח לצמח.



The CYP2C Family

(CYP2C9, 2C19)
באשר לקנבינואידים, שני אנזימי CYPs המשמעותיים במשפחת 2C הם:  2C9 ו- 2C19.
שני אנזימים אלו מבצעים מטבוליזם של תרופות אנטי-אפילפטיות רבות, פיטוקנבינואידים כמו CBD ו- THC, כמה אנדוקנבינואידים (קנבינואידים המופקים בגוף) כמו גם תרופות מסוג נוגדי דלקת שאינם סטרואידים (NSAIDs) = וורפרין (warfarin), דיאזפם (diazepam) ותרופות אחרות.

2C9 ו- 2C19 הם אנזימים רבי צורות (highly polymorphic). גרסאות גנטיות נפוצות של 2C9 הן בעלות 30% מהפעילות של אנזים נורמלי. לאנזים 2C19 קיימות גרסאות גנטיות פעילות וגם לא-פעילות.
אינדיבידואלים בעלי אנזימי CYP2C בתפקוד נמוך יחוו בדרך כלל בצורה משמעותית יותר התנגשויות בין תרופות ובמינון נמוך יותר בגלל שהפעילות הבסיסית של אנזימים אלו כבר קרובה לפעילות המקסימלית האפשרית שלהם.

THC, CBD ו- CBN כולם מעכבים אנזימי CYPs 2C9 ו- 2C19 בעוצמה מתונה או נמוכה.
בעוד ש- CBD ו- CBN נראים כמעכבים של אנזימי 2C באופן תחרותי, THC מעכב אותם באופן מעורב, (בחלקו תחרותי, בחלקו כאינטראקציה אלוסטרית). עובדה זו מציעה כי THC בריכוזים נמוכים (סביב 0.01 – 0.1 μM) הוא זרז (inducer) של אנזימי 2C9. מינון זה דומה למינון שבו THC מפעיל את קולטני CB1 וגורם לתחושה המשכרת (HIGH). במוח, המטבוליטים של THC גם הם יכולים להשפיע על אנזימי 2C9. במילים אחרות – אם יש מספיק THC שיגרום לתחושת שיכרון, אז גם פעילות אנזימי CYP2C9 יורדת.

במינונים נמוכים יחסית של THC, אנזימים אלו הופכים להיות פעילים יותר, ובכך מגדילים את הסילוק של תרופות העוברות חילוף חומרים בידי CYP2C. אבל ההשפעה המעכבת של THC ביחס לאנזימי CYP2C עלולה להפוך דומיננטית במינון מתון עד גבוה של THC או כאשר הוא משמש בשילוב עם CBD ו- CBN.

יש כנראה טווח ביניים בו ההשפעות החיוביות והשליליות מאזנות זו את זו, ומובילות לנטרול ההשפעה ההדדית.
זה יכול להסביר מדוע  CBD טהור (isolate) כמו בתרופה אפידיולקס גרמה לתגובות משמעותיות עם תרופות אנטי-אפילפטיות, כאשר מיצויים המכילים קשת מלאה של קנבינואידים (whole-plant extracts) בדרך כלל לא גרמו לתופעות הלוואי הללו.
CBD הוא מעכב חזק יותר של CYP2C19 מאשר של CYP2C9. זה מעניין, לאור העובדה כי אנזים 2C19 מעורב בחילוף החומרים של CBD, בעוד שאנזים 2C9 מעורב במטבוליזם של THC. על פי מחקרים שונים, CBD משפיע ומזרז את משפחת האנזימים 2C אבל, באופן מפתיע זה לא גורם לעלייה בפעילות אנזימי 2C.
מדוע לא? אולי בגלל ההגברה של אנזימי CYP2C בידי CBD נתקלת בידי העיכוב התחרותי של ה- CBD על אנזימים אלו בדיוק. מחקר נוסף נדרש כיצד שימוש כרוני ב- CBD משפיע על משפחת אנזימי CYP2C על מנת להגיע להבנה טובה יותר של האינטראקציות והרלוונטיות שלהן להתנגשויות בין תרופות.

בדרך כזאת או אחרת, ישנו פוטנציאל ברור להתנגשויות בין תרופות לבין קנבינואידים ספציפיים בגלל השפעתם על אנזימי CYP2C9 ו- CYP2C19. השונות התורשתית הייחודית לכל אינדיבידואל, כמו גם המינון ושיעור הקנבינואידים ישחקו תפקיד חשוב ומשמעותי במצבים של התנגשויות בין תרופות לפיטוקנבינואידים. ושוב יש לזכור כי CBD טהור גורם לתגובות חזקות יותר עם תרופות אנטי-אפילפטיות מאשר מיצויי פול ספקטרום.



The CYP3A Family

(CYP3A4, 3A5)
משפחת אנזימי CYP3A  היא אולי החשובה מכל קבוצת אנזימי CYP.
אנזים CYP3A4 מזרז את חילוף החומרים של בערך 30% מכל התרופות הקיימות. אנזים זה נפוץ בעיקר במעיים ובכבד, כך שתרופות הניתנות באופן אוראלי למעשה עוברות חילוף חומרים בידי 3A4 פעמיים לפני שהן מסתובבות בכל הגוף. (“firstpass metabolism”)
האינטראקציות התרופתיות החזקות של אשכוליות נובעות מהעיכוב הכפול של אנזימי 3A4 במעי ובכבד.

אנזימי CYP3A4 הם האנזימים החשובים ביותר המעורבים בחילוף חומרים של CBD ו- THC (יחד עם CYPs 2C9 ו- 2C19). CBD מווסת את אנזימים CYP3A4 ו- 3A5. ממחקר קדם-קליני, נראה כי מינון נמוך ומתון של CBD יכול לעכב את שני האנזימים הללו. מידע זה מבוסס על מחקרים שבדקו את איך CBD מעכב את חילוף החומרים של דילטיאזם (diltiazem), תרופת מרשם עבור יתר לחץ דם. אבל סביר ביותר שההשפעה והעוצמה של ה- CBD ישתנו ביחס לתרופה שנייה אחרת.

THC ו- CBN במינון ממוצע לא באים באינטראקציות עם תרופות העוברות חילוף חומרים בידי אנזימי 3A.
למרות ש- THC ו- CBN הם מעכבים חלשים של אנזימים 3A4/5, CBD מפעיל את 3A4 ביחס לתרופות מסוימות (mephenytoin and indinavir) ומעכב את 3A4 ביחס לתרופות אחרות (cyclosporin, diltiazem). CBD יכול גם לעורר את ייצור האנזים 3A, אשר מאזן את השפעות העיכוב של CBD כפי שנמצא במחקר משנת 1980. (ראה הערה מספר 10)

אחד מהמחקרים הקליניים הבודדים על CBD ותגובות בין תרופות התבצע עם קלובזם (clobazam), קדם תרופה (prodrug) אנטי-אפילפטית אשר עוברת מטבוליזם על ידי CYP3A4 לתרכובת הפעילה N-desmethylclobazam. נראה כי CBD מגביר את ייצור התרכובת הפעילה גם על ידי הגברת פעילות 3A4 וגם בעיכוב אנזים CYP2C19, אשר מפרק את N- desmethylclobazam.
בעוד שאינטראקציות בין CBD ותרופות העוברות מטבוליזם בידי 3A4 הינן אפשריות, כמה משתנים מקשים עלינו לדעת את ההשפעה המדויקת של ההתנגשות. חשוב לזכור שהתנגשויות שכיחות יותר כאשר שתי התרופות ניתנות באופן אוראלי ביחד.

אנזים CYP2D6
אנזים CYP2D6 מבצע מטבוליזם של תרופות אופיואידיות, אנטי-פסיכוטיות ואנטי-דיכאוניות (גם נוגדי דיכאון טריציקליים וגם SSRIs). בהתחשב בכך ש- CBD הראה יכולות מבטיחות כנוגד חרדה, נוגד פסיכוזה וכמדכא/מרגיע כאב, קיים סיכוי כי הוא יילקח ביחד עם תרופות שעוברות מטבוליזם בידי אנזימי 2D.
CYP2D6 גם מפעיל את הקדם-תרופה (prodrug) טמוקסיפן (tamoxifen), שנועדה לטיפול בסרטן שד.
מאחר ו- CBD מעכב את הגן ID-1, אשר יכול להפחית את התפתחות הגרורות של סרטן השד, כדאי להמשיך ולחקור על התנגשויות אפשריות.

הקנבידיאול עשוי לעכב את אנזים CYP2D6 במינונים מתונים עד גבוהים בדומה למשפחת אנזימי 2C.
עדיין אין הרבה מחקר מבוסס על התנגשויות בין קנבינואידים לבין אנזימי 2D6. כמו כן, סביר להניח ש- CBD יעבור אינטראקציה עם תרופות מסוימות על ידי וויסות מערכות שליחים עצביים עליהן פועלות תרופות אלו. לדוגמה, CBD מגביר את פעילותם של קולטני סרוטונין, שהם יעדים של תרופות אנטי דיכאוניות רבות.



CYP2J2
אנזים CYP2J2 הוא בעל פעילות מינימלית בכבד, אבל מבוטא באזורים של הלב, המוח והלבלב.
הוא מפרק כמה אנטיהיסטמינים (תרופות להרגעת אלרגיות), אבל יש לו גם תפקיד בוויסות אנדוקנבינואידים. THC, CBD ו- CBN כולם מעכבים של אנזים CYP2J2 בעוצמה מתונה או גבוהה.
CYP2J2 מסוגל לבצע מטבוליזם של חומצה ארכידונית (AA), שהיא תוצר הפירוק העיקרי של אנדוקנבינואידים כמו גם כמה חלק מהאנדוקנבינואידים עצמם. המטבוליטים של 2J2 (תוצרי פירוק חומצה ארכידונית) עשויים לווסת קולטני קנבינואידים בלב ובמוח.
אבל, אנזימי CYP2J2 הם שחקן בעל משמעות נמוכה במטבוליזם של תרופות, כך שלא סביר להניח שהוא יהיה רלוונטי למרבית ההתנגשויות בין תרופות לבין קנבינואידים.

 

פרק 3: שיקולים נוספים: פחות אפקטיבי או יותר מסוכן?
מה בעצם קורה כאשר מוסיפים מינונים גבוהים של קנבינואידים לאדם שמשתמש בתרופות מסוימות? תחילה, קנבינואידים מקיימים אינטראקציה עם חלק מאנזימי CYPs, כמתואר בפרק הקודם. האינטראקציה תתחיל בדרך כלל בין 10 דקות לשעתיים, תלוי אם הקנבינואידים נצרכו בעישון, בבליעה או נספגו מתחת ללשון.
האינטראקציה המיידית בדרך כלל מקטינה את המטבוליזם התרופתי דרך עיכוב אנזימי CYPs אבל בכמה מהמקרים (2B10/13, 2C9, 3A4) האינטראקציה עלולה להגביר את המטבוליזם של תרופות אחרות.
יתר על כן, מטבוליזם עשוי להיות שלב אינטגרלי בהפעלת התרופה אם התרופות הן קדם-תרופה (prodrug).
חלק מהתרופות (כמו אלו שעוברות מטבוליזם על ידי אנזימי CYP1A) הן יותר רגישות לקנבינואידים כאשר הקנבינואידים נלקחים ראשונים, לפני התרופה. במשך יום אחד עד מספר שבועות, חלק מה- CYP המעוכבים עלולים להתבטא יתר על המידה בניסיון להשיב הומאוסטזיס ופעילות בסיסית רגילה.
אנזימי CYPs מסוימים (1A, 2C9, 2C19, 3A4, 3A5)  ככל הנראה יחזירו חלק מהפעילות שלהם אחרי העיכוב הראשוני, אך יתכן שזה לא יספיק לפצות על העיכוב בכללו עקב מתן קנבינואידים לטווח הארוך.

במקביל, 3 משתנים אחרים מתחילים לבוא לידי ביטוי:

  1. הגוף עשוי לפתח סבילות לעיכוב של .CYPs זה יכול לקרות כאשר נצרכים מינונים גבוהים מאוד של קנבינואידים על בסיס קבוע, אם כי השפעתם של קנבינואידים במינון נמוך אינה ידועה.
  2. דלקת ועקה כרונית משפיעים לרעה על תפקודי הכבד. דלקת גורמת בהתחלה לירידה בפעילות אנזימי CYPs בכבד, פיטוקנבינואידים ובתוכם CBD מורידים עקה ודלקת ולכן יחזירו את פעילות האנזימים הללו לרמת הנורמלית.(הגברה) (ראה הערה מספר 11)
  3. CBD, מפקח על התבטאות של לפחות 1200 גנים, ולכן עשוי לשנות את התבטאות של CYPs מסוימים.

דרכי השימוש:

הדרך בה קנביס נצרך מוסיפה “שכבה” נוספת למורכבות של התנגשויות בין תרופות.
קנבינואידים ניתן לעשן, לאדות, לאכול, למרוח על העור, לספוג מתחת ללשון ועוד. מנקודת מבט רדוקציוניסטית, הדרך בה נצרך הקנביס משפיעה על כמות המקסימום של קנבינואידים בכבד וכמה מהר הם מגיעים לשם. כמה מודלים של שימוש בקנבינואידים מנסים לתאר את הכמויות הללוCmax and) tmax) במחזור הדם אבל לא קיים מודל אשר יכול לנבא במדויק ריכוזים בכבד. (הרבה יותר קל לקחת דם ולבדוק מאשר ביופסיה מכבד) הסבר על Cmax ניתן למצוא בקישור הבא ועל השימושים של המודל בקישור הבא.

עישון ואידוי
קנבינואידים בשאיפה עוברים דרך הריאות (שם נמצאים חלק מאנזימי CYPs) אל מחזור הדם, ישירות לכיוון המוח והלב. לאחר מכן הם יעברו לאט דרך הכבד.
שינויים במטבוליזם של תרופה – אם הם מתרחשים בכלל – יתחילו בדרך כלל כמה דקות לאחר האידוי והשאיפה. עיכוב של אנזים CYP1 יתרחש בסבירות גבוהה. כמה שעות לאחר עישון, הסיכון של התנגשות בין תרופות יהיה נמוך בהרבה. אידוי של קנביס עשוי להיות בעל השפעה שונה מאשר עישון קנביס. בהשוואה לעישון, אידוי תפרחת קנביס (bud) מתאפיין בדרך כלל במינון מעט גבוה יותר וספיגה איטית יותר. עד כה, אף מחקר לא השווה אידוי של מיצוי שמני קנביס עם אידוי או עישון של התפרחת היבשה.

בליעה:
קנבינואידים בבליעה נספגים בעיקר דרך המעיים (היכן שנמצא אנזים CYP3A) ונספגים דרך דפנות המעי הדק למחזור הדם ומועברים אל הכבד לעיבוד. קנבינואידים נספגים באופן מיטבי אם הם ניטלים על בטן מלאה, אבל הספיגה היא איטית במקרה זה. הזמן בו לוקח לקנבינואידים הניטלים בבליעה לעבור מטבוליזם בכבד ומשם להיספג אל מחזור הדם יכול לנוע בין 2-4 שעות.
לנטילת קנבינואידים בבליעה יש שלושה הבדלים חשובים בהשוואה לעישון/אידוי:
– קנבינואידים בבליעה יהיו בעלי ריכוז שיא גבוה יותר בכבד מאשר קנבינואידים בשאיפה ואידוי, ולכן קנבינואידים שנבלעו עשויים לקיים אינטראקציות בין-תרופתיות חזקות יותר.
– קנבינואידים בבליעה ישפיעו יותר על תרופות העוברות מטבוליזם של CYP3A, מכיוון שהם מקיימים אינטראקציה עם אותו אנזים גם במעי וגם בכבד.
– לאחר עיבוד בכבד, קנבינואידים בבליעה יומרו ברובם למטבוליטים שלהם ואז ההשפעות של קנבינואידים בבליעה יהיו תלויות במטבוליטים אשר נחקרו פחות כמו -11-OH-THC ו- -7-COOH-CBD, שהם המטבוליטים העיקריים של THC ו- CBD, בהתאמה. לחלק מהמטבוליטים הללו אינטראקציה עם אנזימי CYPs.

נטילה מתחת ללשון ורירית-הפה:
נטילת תרופה מתחת ללשון על ריריות הפה והחך היא דרך הביניים בין אידוי לבליעה.
אם נלקחות באופן נכון, תרופות הנלקחות מתחת ללשון נספגות דרך ממברנות שבפה (מתחת ללשון ולאורך הלחיים) ללא בליעה. נטילה זו באה בצורות של תמיסות, תרסיסי-פה ושמן.
כאשר קנבינואידים ניטלים מתחת ללשון, הם אינם מעובדים מיד בידי הכבד – כמו כאלו הניטלים בבליעה – אבל גם אינם מגיעים ישירות למוח וללב – כמו קנבינואידים בשאיפה. הם נספגים אל מחזור הדם. תרופות רבות לנטילה מתחת ללשון זמן המקסימום שלהם לתחילת ההשפעה אורך כ- 15 דקות אולם במקרה של מוצרי קנביס המחקרים מציעים כי זמן תחילת ההשפעה יכול להגיע עד שעתיים, בדומה לבליעה. לא ברור האם הפרש זה נובע מכך שמטופלים נוהגים לבלוע את השמן או התרסיס במקום לתת לו להיספג בריריות הפה או שפשוט זמן הספיגה של קנבינואידים הוא ארוך ביותר דרך הפה ממרבית התרופות האחרות.

שימוש מקומי על גבי העור:
למרות שקנבינואידים במריחה מקומית עשויים להיספג דרך העור אל המפרקים, הם אינם נכנסים אל מחזור הדם, ולכן אין כל חשש להתנגשויות בין תרופתיות.
נטילת קנבינואידים דרך העור היא מעט שונה מיישום מקומי רגיל. “טלאי” (patch) או מדבקה על גבי העור תשחרר בצורה איטית מעט קנבינואידים אל מחזור הדם, בדרך כלל ברמה נמוכה וקבועה.
בדומה לקנבינואידים הניטלים באופן תת-לשוני ובשאיפה/אידוי, ריכוז הקנבינואידים בכבד צריך להיות במקביל בערך לריכוזם בדם. Tmax ו- Cmax יהיו תלויים בפורמולציה מדויקת.

עוד דוגמאות קליניות:
מספר קטן של מחקרים קליניים העריכו במדויק את הסיכונים של התנגשויות בין קנבינואידים לתרופות עם אופיואידים, תרופות אנטי-אפילפטיות וטיפולים אנטי-רטרויראליים. למרות שלקנבינואידים הייתה השפעה מזערית על מטבוליזם של התרופות במרבית מהמחקרים הללו, התוצאות היו בעלות משמעות קלינית ביחס לכמה מהתרופות האנטי-אפילפטיות.
*  כאשר אינדיבידואלים אשר נוטלים 60-50 מ”ג מורפין או אוקסיקודון גם מאדים קנביס עשיר ב- THC לא נצפו שינויים בחשיפה המוחלטת לאופיואידים, נצפתה ירידה קלה בריכוז המרבי של המורפין הנצרך, ודירוג נמוך יותר של עוצמת הכאב.
* חולים ב- HIV נוטלים אינדינאביר או נלפינאביר וגם מעשנים קנביס עשיר ב- THC או בולעים 2.5 מ”ג CBD טהור. THC בבליעה לא משפיע על הריכוז של התרופות נגד ה- HIV, אבל עישון קנביס מוריד את הריכוז המרבי של אינדינאביר.
*  אינדיבידואלים הנוטלים 400 מ”ג עד 800 מ”ג CBD טהור בבליעה, שעה לפני שמוזרק להם 1 μg/kg פנטניל (fentanyl). CBD לא היה קשור לאף מדד של רעילות לאופיואידים. אולם מחקר זה לא ביצע בדיקה ישירה של ריכוז של פנטניל בדם.

כמה התנגשויות אובחנו בין הפורמולציה של CBD טהור (“אפידיולקס”) ותרופות אנטי-אפילפטיות, כמתואר בפרק הקודם. ייתכן והתנגשויות אלו התחוללו עקב מינון גבוה מאוד של CBD ברבים מהמבדקים המקדימים של התרופה.
התנגשויות אלו קורות בגלל המפגש עם 3 קבוצות אנזימי CYP עיקריות:
CYP3A4 – במעיים
CYP3A4 – בכבד
CYP2C19, CYP2C9 – בכבד

בשנת 2015, חוקרים מבית החולים הכללי במסצ’וסטס תארו התנגשות משמעותית עם קלובאזם (clobazam), שהוא בנזודיאזפין. (Benzodiazepine) בנזודיאזפינים הן תרופות פסיכו אקטיביות בעלות השפעות מרגיעות (סדציה), היפנוטיות, נוגדות חרדה, אנטי-אפילפטיות ומרפות שרירים. שימוש ארוך טווח בבנזודיאזפינים עלול להיות בעייתי בגלל התפתחות סבילות, תלות גופנית ולעיתים גם תלות נפשית.
CYP3A4 אחראי למטבוליזם של קלובאזם למטבוליט פעיל, N-desmethylclobazam (nCLB) ולאחר מכן CYP2C19 מפרק את המטבוליט nCLB. הקנבידיאול מגביר את ריכוזי ה- nCLB ב- 500%, כנראה על-ידי הפעלת CYP3A4 והגברת פעילותו כאשר במקביל הוא מעכב את CYP2C19. אבל כותבי המאמר הסיקו כי “CBD הוא בטוח ויעיל בטיפול באפילפסיה לחולים שכבר משתמשים בקלובאזם” אם כי “פיקוח ומעקב על קלובאזם ורמות nCLB על-ידי רופא- הכרחיות”.

מחקר אחר על האינטראקציה בין “אפידיולקס” ותרופות אנטי-אפילפטיות פורסם לאחרונה. CBD גרם שינויים סטטיסטיים משמעותיים בריכוז של כמה תרופות אנטי-אפילפטיות: קלובאזם (clobazam), רופינאמיד (rufinamide), טופיראמט (topiramate), זוניסאמיד (zonisamide) וסליקרבאזפין ( slicarbazepine). קלובאזם הייתה התרופה היחידה שהריכוז שלה זז מחוץ ל”חלון הריפויי” (השלב שבו התועלת הרפואית נמוכה מהסכנה שבתופעות הלוואי ורמת הרעילות). במיוחד רמות ה- nCLB שעלו בערך ב- 100% כך שמינון הקלובאזם היה חייב לרדת.
חולים הנוטלים CBD עם חומצה ולפוראית (valproate) יש להם תפקוד כבד לא תקין, כפי שנכתב בפרק על אנזימי CYP2B.
אצל מבוגרים תתבטא ההתנגשות בין CBD לתרופות בצורה מעט שונה מאשר אצל ילדים.

אינטראקציות בין קנבינואידים לקנבינואידים
ישנן דרכים רבות בהן קנבינואידים שונים (כמו THC ו- CBD) יכולים לקיים אינטראקציות ביניהם.
אינטראקציות אלו תורמות ל”אפקט הפמלייה”, בו ההשפעות של קנבינואידים שונים, טרפנים פלבנואידים ושאר מרכיבי הצמח משתלבים באופן סינרגטי ובכך לעיתים קרובות מקלה על תופעות לוואי תוך שיפור פעולות טיפוליות. כמה מחקרים קדם-קליניים וקליניים איששו את ההנחה כי בהשוואה לקנבינואידים מבודדים (isolate) למיצוי מלא (full spectrum) של הצמח נדרש מינון נמוך יותר על מנת להגיע להשפעה יעילה וחיובית ויש להם מגוון רחב יותר של סגולות רפואיות, כטיפול במצבים רפואיים רבים יותר וכמעט ללא תופעות לוואי משמעותיות. (ראה הערה מספר 12)

מה גורם ל”אפקט הפמלייה”? על מנת להגיע להבנה מלאה, צריך להשוות את מנגנוני הפעולה בהם הקנבינואידים נעים ומתנהגים בגוף ואז ללמוד כיצד קנבינואידים יכולים לווסת אחד את הפעילות של השני. אבל האינטראקציות המטבוליות בין CBD ו- THC ניתנות להדגמה בפשטות יחסית:
THC עובר מטבוליזם בעיקר על ידי שתי קבוצות אנזימי CYP: CYP2C9 הופך את ה- THC לתרכובת כימית הרבה יותר פסיכואקטיבית 11-OH-THC, ואז אנזים CYP3A4 מפרק את המטבוליט הזה ל- 11-COOH-THC, שהוא מטבוליט משני ללא השפעות פסיכואקטיביות, הנקשר לרקמות שומן בגוף למשך שבועות ובעל תכונות אנטי-דלקתיות.
CBD גם הוא עובר מטבוליזם בעיקר על ידי שתי קבוצות אנזימי CYP: CYP2C19 הופך את CBD למטבוליט 7-OH-CBD ואנזים CYP3A4 ממשיך את המטבוליזם והופך את המטבוליט הזה ל- 7-COOH-CBD. (ראה הערה מספר 13)

המטבוליטים של CBD טרם אופיינו באופן מעמיק ומקיף. כאשר נוטלים CBD ו- THC ביחד, אנשים יכולים לעתים להרגיש כי ההשפעות של THC מתמתנות, מצד אחד, אבל נמשכות לזמן ארוך יותר, מצד שני. העיכוב של CBD את אנזימי CYP3A4 הוא האחראי כנראה על הארכת השפעות ה- THC, בעוד שהעיכוב של אנזימי CYP2C9 הוא הקשור בהקהיית תחושת ה”היי” של ה- THC. (ראה הערה מספר 14)

הכימיה של עיכוב אנזימי CYP
עבודה פרה-קלינית נרחבת שנערכה ביפן בידי סאטושי יאמאורי (Satoshi Yamaori) וקאזוהיטו וואטאנאבי (Kazuhito Watanabe) באוניברסיטת הוקוריקו (Hokuriku University) שפכו אור על התכונות הכימיות של הקנבידיאול שמאפשרות לו לעכב אנזימי CYPs שונים. זהו מידע שימושי מאוד לקבוצות המנסות לתכנן תרופות חדשות המבוססות על פיטוקנבינואידים, וגם עשוי לעזור לחזות האם קנבינואידים אחרים שטרם נבדקו עשויים לעכב אנזימי CYP ויגרמו להתנגשויות בין תרופות.
חלק ההפנטיל-רסורסינול של המולקולה הוא אחת מהתכונות העיקריות הגורמות ל- CBD לעכב אנזימי CYP רבים. קנבינואידים אחרים עם שינויים במבנה הזה הם בעלי עוצמות שונות וניתנות לחיזוי בעיכוב אנזימי CYP.
באופן ספציפי, אם אחת מקבוצות ההידרוקסיל (hydroxyl – ה- OH הצמוד לפחמן carbon) היא שונה, עוצמת CBD כמעכב של כמה מאנזימי CYP פוחתת ב- 20% לערך.
THC, שאין במולקולה שלו הידרוקסיל חופשי, הוא מעכב פחות חזק של אנזימי CYPs אלו בהשוואה ל- CBD. שני ההידרוקסילים של ה- CBD נדרשים לעיכוב החזק של אנזימי CYPs 1A1, 2B6, 2D6, 3A4 3A5 אבל לא של 2C9, 2C19, 2J2

יתר על כן, אם השרשרת הצדדית באורך של חמישה פחמנים (האופיינית ל- CBD) מוחלפת על ידי קבוצה עם שלושה פחמנים (מה שהופך אותה לכימיקל: קנאבידיוורין, CBDV), היעילות של תרכובת שלוש-פחמנית זו (‘varin’) בעיכוב רוב אנזימי ה- CYP בכ -20 אחוז בהשוואה ל- CBD.
קחו למשל את הקנבינואיד tetrahydrocannabivarin THCV
THCV שגורם להגברת הרגישות לאינסולין בקרב חולי סוכרת מסוג II, ויכול להיות שימושי כעוזר להפסקת עישון להפחתת התשוקה לניקוטין.

בהתבסס על הדיון לעיל, THCV ככל הנראה יהיה לפחות פי 5 חזק מ- CBD כמעכב CYP, למעט אולי ב- CYPs 2C9, 2C19 ו- 2J2. בסך הכל, נראה כי THCV יגרום לפחות אינטראקציות מטבוליות, אלא אם כן המינון של THCV הניתן יהיה גדול מאוד.

 

מסקנות:
המידע המוצג במדריך זה נועד לעזור לרופאים לרוקחים ולחולים להבין אם ומתי סביר להניח שיתרחשו התנגשויות בין תרופתיות עם קנאביס. מידע זה לא נועד לעורר פחדים מאינטראקציות עם תרופות או להוסיף עוול על פשע של עשרות שנים של היסטריה נגד הקנביס, אלא להיות נאמנים ככל האפשר למדע ולמחקר עדכני.
עד כמה מסוכנת התנגשות בין תרופות לבין קנבינואידים?
כמו הסכנה שבנטילת מינון לא נכון של התרופה השנייה שהחולה נוטל. זהו נושא מסובך, אבל אין צורך להתמצא באופן דקדקני בכל הפרטים של התנגשויות בין תרופתיות על מנת לספק הדרכה בסיסית למטופלי קנביס.

עד כה, בהתבסס על תצפיות בנוגע לשימוש נרחב בתפרחת קנביס גולמי ובשמן קנביס ספקטרום מלא, נראה שלא ידוע על בעיות חמורות נוספות בגלל אינטראקציות בין תרופות לקנבינואידים. השימוש הקליני ב- Sativex (CBD 1: 1: THC) ובמרינול (כדור THC סינטטי טהור) הביא לדיווחים מעטים, אם בכלל, על תופעות לוואי המיוחסות במיוחד לאינטראקציות עם תרופות. עד כמה שהיו קשיים באינטראקציות שליליות, אלה היו מעורבים במינונים גבוהים במיוחד של מוצרי CBD טהור.

יתר על כן, CBD טהור (מבודד), בניגוד לתמציות של צמח מלא (פול ספקטרום), בדרך כלל דורשים מינונים גבוהים יותר כדי להיות יעילים. רופאים ומטופלים צריכים להיות מודאגים מכך שהמשטר הרגולטורי והמשפט החוקי הנוכחי ברוב העולם, מעדיף מוצרי CBD טהור על פני מיצויים צמחיים שלמים.
לפעמים יתכן שיהיה צורך בבדיקת דם כדי לראות כיצד ריכוז התרופה משתנה – ואם נדרש שינוי במינון – כאשר צרכן מתחיל ליטול CBD.
זה יכול להיות המקרה בכימותרפיה, למשל מכיוון שאונקולוגים לעיתים קרובות משתמשים במינון המקסימלי הלא קטלני כדי להרוג תאים סרטניים. אם CBD מעכב את חילוף החומרים של חומר כימותרפי, הדבר עלול לגרום לרמות מסוכנות של תרופה רעילה ביותר. לכן ייתכן ואפשר להוריד את מינון התרופה הכימותרפית כשנוטלים גם CBD.

מחקרים פרה-קליניים מצביעים על כך שמתן CBD ו / או THC בשילוב עם תרופות כימותרפיות משורה ראשונה עלול לחזק את האחרונות, ובכך להפחית את המינון של הכימותרפיה הדרושה לטיפול בסרטן. אם זה אכן יתורגם לחוויה אנושית, זה יהיה יתרון עצום. באופן דומה, השלמת משטר לטיפול בכאב בעזרת אופיואיד עם קנביס עשוי לגרום למינונים נמוכים יותר של אופיואידים הנדרשים להקלה בכאב. מינונים נמוכים יותר של אופיואידים יפחיתו את מספר מקרי המוות כתוצאה ממנת יתר.
עלינו ללמוד הרבה יותר על אינטראקציות של תרופות עם קנבינואידים כדי למנוע תגובות שליליות ולרתום סינרגיה חיובית אפשרית. אולם אי הוודאות הזו אינה תירוץ לרפואה להמשיך ולדחות טיפולים בקנבינואידים – תרופות רבות הנמכרות במיליונים לכלל הציבור אינן מובנות באופן מלא.
יש לקוות, כאשר טיפולי הקנביס ימשיכו להשיג הסכמה בקרב רופאים ומטופלים, יתאפשרו משאבים מספקים למחקרים קליניים הכוללים אינטראקציות תרופתיות עם CBD, THC וקנבינואידים צמחיים אחרים.

תוספת של קנבינואידים לתרופות נגד כאבים על בסיס אופיואיד עשויה לגרום לצורך במינונים נמוכים יותר של אופיואידים הנדרשים לניהול כאבים הולם.

ראו, למשל, את התווית של Cesamet, נגזרת תרופתית של THC, שאושרה לטיפול בבחילות בלתי נסבלות והקאות מכימותרפיה. “מידע מדויק לגבי המטבוליטים שעלולים להצטבר אינו זמין. הפעילות היחסית של המטבוליטים ותרופת האב לא נקבעה.” מנגנון הפעולה של תרופות נפוצות כמו תילנול ותרופות נגד דיכאון SSRI אינו מבוסס היטב.

כיצד ניתן לדעת האם תרופת-מרשם שאתם נוטלים מתנגשת עם CBD?
לשימושנו ניתנת אזהרה שנלווית לנטילת תרופות מסוימות – לא לאכול או לשתות אשכולית לכל משך השימוש בתרופה.
* הרופא הרושם את התרופה צריך להזהיר את הצרכן לפני השימוש בתרופה כי התנגשות בין התרופה לבין אשכוליות עלול להיות בעל תוצאות לא טובות. חברות התרופות מחויבות להזהיר את הצרכנים גם הן לגבי אי-שימוש באשכולית ואפשר לחפש את האזהרה בעלון ללקוח או באתר האינטרנט של התרופה.
למה דווקא אשכוליות?
אשכולית מכילה כימיקלים צמחיים בשם פורנוקומרינים (Furanocoumarins) שמעכבים את אחד האנזימים שאחראי לפירוק של תרופות בגוף (האנזים CYP3A4 שמצוי בכבד ובדפנות של המעי הדק). התוצאה של עיכוב האנזים היא עלייה משמעותית ברמת התרופות בדם והחרפה של תופעות הלוואי שלהן. יש לציין שלאפקט הזה של עיכוב אנזימים מפרקי תרופות אחראים כנראה גם כימיקלים צמחיים בשם פלבונואידים שמצויים גם הם באשכוליות.

תרופות שאסור לקחת איתן אשכולית: (ולכן גם יש להימנע מנטילת CBD)
יש הרבה תרופות שמושפעות ממיץ אשכוליות?
כיום יש יותר מ־85 תרופות שמושפעות ממיץ אשכוליות.
אלה כוללות, בין היתר:
תרופות לטיפול ברמות גבוהות של כולסטרול: תרופות ממשפחת הסטטינים, ובמיוחד סימבסטטין ואטורבסטטין
תרופות לדיכוי של מערכת החיסון לטיפול במושתלי איברים כמו ציקלוספורין וטקרולימוס
תרופות לטיפול בהפרעות קצב  כמו אמיודרון ודרונדרון
תרופות נגד אלרגיה כמו astemizole ו-  terfenadine.
תרופות חדשות לטיפול בסרטן בעיקר מהמשפחה של מעכבי האנזים טירוזין קינאז כמו אימטיניב.

רשימה מלאה של תרופות שעלולות להתנגש עם CBD ניתן למצוא בדף הבא:

 

המדריך להתנגשויות בין תרופתיות ורשימת התרופות הנלוות למדריך הנמצאים באתר זה, לא נבדקו על ידי משרד הבריאות / היק”ר, ו/או קיבלו אישור ייעודי מגופים אלו. התכנים במדריך וברשימת התרופות נועדו לספק אינפורמציה ואינם מהווים תחליף לייעוץ מקצועי או מהווים המלצה רפאית מוסמכת.

הערות שוליים למדריך:

  1. אנזימי CYP לא קיימים פשוט בכבד; הם שוכנים באברונים תת-תאים מסוימים שבתאי הכבד הנקראים רטיקולום אנדופלמזי (endoplasmic reticulum). מחקר עדכני מציע כי חלבון 1 (Fatty acid binding protein-1) המחייב חומצות שומן (FABP1) לקשור ולהעביר קנבינואידים לאנזימי CYP בתוך התא ב- ER. FABPs נדרשים גם כדי להעביר אנדוקנבינואידים לתוך אברונים תוך-תאיים כך שהם יכולים לפעול על רצפטורים גרעיניים או להתנוון.

  2. An interaction between warfarin and cannabidiol, a case report – ריכוזי וורפרין מתוארים על ידי יחס הנורמליזציה הבינלאומי, INR, שצריך להיות בין 2-3. זה המספר שרופאים משתמשים בכדי להתאים את המינון.

  3. בשביל מבוגר השוקל 60 ק”ג, מינון זה שווה ל- 3000 מ”ג CBD. (לשם השוואה, מינון התחלתי ראשוני של THC הוא בין 1 ל- 5 מ”ג). טווח היעד של אפידיולקס בניסוי זה היה בתחילה בין 5 ל- 25 מ”ג CBD ק”ג/מ”ג, אבל מינון המקסימום הוגדל ל- 50 מ”ג/ק”ג ליום במחקרים שלאחר מכן התבצעו.

  4. באופן אינטואיטיבי, ערכי ה- Ki הם הריכוז של ה- CBD הנדרש לעיכוב בשיעור של 50% מפעילות האנזימים, בהשוואה לריכוז של התרופה השנייה. זה משתנה עם חומרי מוצא ראשוניים שונים.

  5. קשה להתייחס לעוצמות ההשפעה השונות של תרכובת – אי אפשר בפשטות להשוות עיכוב בידי THC של אנזימי CYPs להשפעה הפסיכואקטיבית שלו בגלל שהראשונה מתרחשת בכבד והשנייה מתרחשת במוח. כך שעוצמות יחסיות חייבות לבוא בהתאמה ותוך חישוב כיצד קנבינואידים נפרדים לחלקים שונים של הגוף, דבר שגם הוא תלוי בצורת הנטילה (עישון, אידוי, בליעה וכו’), אבל עדיין לא נחקר מספיק לכל צורת נטילה בנפרד. הבדלים בזיקה למולקולות הובלה (FABPs – חלבוני נשא) המביאות קנבינואידים ל- CYP עשויים להשפיע גם על העוצמה הנמדדת של האנזים והסובטרסט.

  6. במאמר המוזכר, שימוש ב- CBD 20 דקות לפני התרופה השנייה הפך את ה- CBD לפי 2-3 יותר חזק. הסבר אחד אפשרי הוא שתרכובות שנוצרו מפירוק CBD הינן חזקות יותר בעיכוב CYP1 מאשר ה- CBD עצמו.

  7. פחות סביר ש- CBD יעצים את ההשפעות של קפאין בגלל שהוא עלול לפעול נגד או לנטרל כמה מההשפעות של קפאין על קולטני אדנוזין (adenosine). קפאין הוא מעורר מכיוון שהוא חוסם קולטני אדנוזין. במינונים גבוהים CBD מעכב את הספיגה המחודשת של מולקולות אדנוזין ומאריך את פעולתו בקולטני האדנוזין. זו יכולה להיות הסיבה החלקית להשפעה המרגיעה של CBD במינונים גבוהים.

  8. לא הוצע מנגנון פעולה של CBD על אנזימי CYP3A במחקר (induction). לפעמים הגוף מנסה לפצות על פעולתם של מעכבים על ידי ביטוי-יתר של האנזימים שעוכבו. מחקר אחר ציין כי הקולטן הגרעיני PPARα מגביר את הסינתזה של כמה אנזימי CYPs, כולל 3A4, 2B10 ו- 1A1. CBD מפעיל באופן לא ישיר את הקולטן הגרעיני PPARα על ידי הגדלת משך הפעולה של אנדוקנבינואידים בגוף.

  9. נקודה זו יכולה לעזור להסביר מדוע אינדיבידואלים מסוימים מאוד רגישים ל- THC. THC עובר מטבוליזם ומתפרק ל- 11-OH-THC בעיקר על-ידי אנזים CYP2C9, עם זאת, CYP3A4 עושה זאת גם כן. אבל 11-OH-THC הוא בעל השפעה משכרת יותר חזקה מ- THC בין אם בגלל שהוא נקשר לקולטני CB1 בזיקה גבוהה יותר מ- THC או בגלל שהוא מצטבר יותר במוח. CYP3A4 מפרק את 11-OH-THC הלאה לתרכובת לא-משכרת (11-COOH-THC). שנשארת בגוף ברקמות השומן לתקופה ממושכת.

  10. אם אנזים CYP2C9 הוא לא פעיל בגלל מוטציה גנטית, אז CYP3A4 ישתתף במאמץ להפיכת THC לתרכובת החזקה יותר מבחינה פסיכואקטיבית 11-OH-THC ופחות יתפנה לפירוקה למרכיבים לא-פסיכואקטיביים (11-COOH-THC).

  11. משתנים אלו יכולים לאזן כמה מההשפעות המעכבות של קנבינואידים ביחס לאנזימי CYPs, אבל גם עלולים להוביל לפיצוי-יתר של פעילות אנזימי CYP. על מנת להבין מספיק פרטים בשביל לערוך תחזיות מדויקות, צריכים להתבצע עוד מחקרים קליניים הבוחנים התנגשויות בין קנבינואידים לתרופות.

  12. למרות שיש הרבה מאוד מחקר שמציע זאת, התוצאות מעורבות ולא חד-משמעיות. לדוגמה, CBD נמצא כמגביר את גירוי התיאבון שנגרם מ- THC במחקר אחד, וכמגביר של דיכוי התיאבון מ- THC במחקר אחר.

  13. המיקום 7 של CBD הוא זהה למיקום 11 של THC. המספרים השונים הם חלק משיטת המספור של הפחמנים ומיקומם בטבעות של המולקולות השונות בכימיה.

  14. השפעות נוספות של CBD באות לידי ביטוי לדוגמה, CBD יכול להגביר רמות של אדנוזין (adenosine) בהיפוקמפוס אשר עשוי למנוע בעיות זיכרון בעקבות שימוש ב- THC מבודד. יש גם עדויות פרה-קליניות המציעות כי CBD הוא מעכב אלוסטרי שלילי המווסת את קולטני CB1 במינונים גבוהים, כלומר הוא עשוי לצמצם את ההשפעה של THC בקולטני CB1.

 

APPENDIX A: GLOSSARY
Allosteric modulation
A type of protein-chemical interaction. An allosteric modulator changes the shape of the protein, which alters how well another chemical would fit.
Anandamide
The first known endocannabinoid. Discovered by Devane et. al. in 1992.
Cannabidiol (CBD)
A major non-intoxicating plant cannabinoid with significant anti-epileptic and anti-inflammatory properties.

7-carboxy-cannabidiol (7-COOH-CBD)
A major metabolite of CBD which bears some chemical resemblance to the antiepileptic drug valproate.

6alpha-hydroxy-cannabidiol (6α-OH-CBD)
A minor metabolite of CBD formed when CBD is oxidized by CYPs 3A4, 3A5, 2D6, and 2C19.

Cannabidivarin (CBDV)
A minor plant cannabinoid that has been studied for the treatment of epilepsy and autism-spectrum disorders.

Cannabinol (CBN)
An ostensibly non-psychoactive cannabinoid that is formed when THC degrades in sunlight or heat.
Competitive inhibition

A type of protein-chemical interaction wherein the chemical sits in the active site of the protein, preventing other chemicals from entering.

Cytochrome P450 (CYP)
An important family of enzymes that is involved in metabolizing many pharmaceuticals and endogenous compounds.

Epidiolex
A pharmaceutical formulation of nearly pure CBD that is applied as a sublingual spray.

Induction
A process whereby the activity of an enzyme is increased. Genetic induction refers to changes in gene expression that increase the cell’s production of the enzyme

Ki
A measure of the strength of protein-ligand binding. In this piece, the Ki indicates the potency with which cannabinoids inhibit CYPs, normalized to the experimental conditions of the study.

Marinol
A pharmaceutical formulation of nearly pure THC. Approved by the FDA for treating cancer- and AIDS-related health problems.

Polycyclic aromatic hydrocarbons (PAHs) A class of compounds produced in smoke, whether from cannabis, tobacco, or wood fires.

Prodrug
A drug whose metabolites are the primary active compounds.

Sativex
A pharmaceutical cannabis extract with a 1:1 ratio of CBD to THC. Approved in many countries outside of the United States

Terpenes
Volatile hydrocarbon compounds produced by plants. They are responsible for the smells associated with many plants.

Tetrahydrocannabinol (THC)
The major intoxicating plant cannabinoid. It causes a high, alleviates pain, reduces nausea, and is being investigated for numerous other medical conditions.

11-hydroxy-tetrahydrocannabinol (11-OH-THC)
Major metabolite of THC. It appears to be more psychoactive than THC itself. It’s primarily created by CYP2C9-dependent metabolism of THC.

11-nor-9-carboxy-tetrahydrocannabinol (11-COOH-THC)
Major excreted metabolite of THC. It is not psychoactive, and is primarily created by CYP3A4-dependent metabolism of 11-OH-THC.

Tetrahydrocannabivarin
A minor plant cannabinoid that has been studied for the treatment of some metabolic and addictive disorders.

APPENDIX B: KI TABLE

Table of Ki values for cannabinoids’ inhibition of various CYP enzymes. The Ki provides an indication of the potency of inhibition, with smaller Kis implying a smaller dose is necessary to cause CYP inhibition. The Kis are best used to understand the relative potency of CYP inhibition. The Ki only suggests the dose of a cannabinoid that causes

inhibition—it does not indicate the duration of the effect. It also depends on the second drug used to measure CYP activity.

All numbers are Kis in μM.
† Cannabinoid was a more potent inhibitor when given before the second drug.

* Ki not calculated. Potency notably lower than CBD’s potency.

** Only caused induction, not inhibition. In these studies, a fixed dose of 120 mg/kg was used.

^ The upper bound came from an experiment with a deceased human’s liver, which may have had a polymorphism in the CYP2C9 gene. The lower bound used purified enzyme

Figure of five common plant cannabinoids. The “pentylresorcinol” or “olivitol” moiety is highlighted in red. Both the free hydroxyls as well as the 5-carbon chain contribute to inhibition of most CYPs, although olivetol on its own is a much weaker inhibitor

SOURCES

1. Abrams, D. I., Couey, P., Shade, S. B., Kelly, M. E. & Benowitz, N. L. Cannabinoidopioid interaction in chronic pain. Clin. Pharmacol. Ther. 90, 844–851 (2011).
2. Alper, B. S., Manheimer, E. W. & Ehrlich, A. Point-of-care application: ‘Trial of cannabidiol for drug-resistant seizures in the Dravet syndrome’. Eur. J. Integr. Med. 14, 20–21 (2017).
3. Askari, A., Thomson, S. J., Edin, M. L., Zeldin, D. C. & Bishop-Bailey, D. Roles of the epoxygenase CYP2J2 in the endothelium. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 107, 56–63 (2013).
4. Austin, C. A., Shephard, E. A., Pike, S. F., Rabin, B. R. & Phillips, I. R. The effect of terpenoid compounds on cytochrome P-450 levels in rat liver. Biochem. Pharmacol. 37, 2223–2229 (1988).
5. Bland, T. M., Haining, R. L., Tracy, T. S. & Callery, P. S. CYP2C-catalyzed delta(9)- tetrahydrocannabinol metabolism: Kinetics, harmacogenetics and interaction with phenytoin. Biochem. Pharmacol. 70, 1096–1103 (2005).
6. Bornheim, L. M., Everhart, E. T., Li, J. & Correia, M. a. Induction and genetic regulation of mouse hepatic cytochrome P450 by cannabidiol. Biochem. Pharmacol. 48, 161–71 (1994).
7. Borys, H. K., Ingall, G. B. & Karler, R. Hexobarbitone sleeping time caused by cannabidiol. 93–101 (1979).
8. Cesamet (nabilone) [package insert] Meda Pharmaceuticals Inc. https://www.cesamet.com/pdf/Cesamet_PI_50_count.pdf
9. Cheng, X. & Klaassen, C. D. Perfluorocarboxylic acids induce cytochrome P450 enzymes in mouse liver through activation of PPAR-α and CAR transcription factors. Toxicol. Sci. 106, 29–36 (2008).
10. Costa, B., Parolaro, D. & Colleoni, M. Chronic treatment with the endocannabinoid anandamide increases cytochrome P450 metabolizing system in the rat. Eur. J. Pharmacol. 449, 61–69 (2002).
11. De Petrocellis, L. et al. Effects of cannabinoids and cannabinoid-enriched Cannabis extracts on TRP channels and endocannabinoid metabolic enzymes. Br. J. Pharmacol. 163, 1479–1494 (2011).
12. De-Oliveira, A. C. A. X., Ribeiro-Pinto, L. F. & Paumgartten, F. J. R. In vitro inhibition of CYP2B1 monooxygenase by β-myrcene and other monoterpenoid compounds. Toxicol. Lett. 92, 39–46 (1997).
13. Devinsky, O. et al. Randomized, dose-ranging safety trial of cannabidiol in Dravet syndrome. Neurology (2018).
14. Egnell, A.-C., Houston, J. B. & Boyer, C. S. Predictive models of CYP3A4 Heteroactivation: in vitro-in vivo scaling and pharmacophore modeling. J. Pharmacol. Exp. Ther. 312, 926–937 (2005).
15. Gallily, R., Yekhtin, Z. & Hanuš, L. O. Overcoming the Bell-Shaped Dose-Response of Cannabidiol by Using Cannabis Extract Enriched in Cannabidiol. Pharmacol. & Pharm. 06, 75–85 (2015).
16. Gaston, T. E., Bebin, E. M., Cutter, G. R., Liu, Y. & Szaflarski, J. P. Interactions between cannabidiol and commonly used antiepileptic drugs. Epilepsia 58, 1586–1592 (2017).
17. Geffrey, A. L., Pollack, S. F., Bruno, P. L. & Thiele, E. A. Drug-drug interaction between clobazam and cannabidiol in children with refractory epilepsy. Epilepsia 56, 1246– 1251 (2015).
18. Grayson, L., Vines, B., Nichol, K. & Szaflarski, J. P. An interaction between warfarin and cannabidiol, a case report. Epilepsy Behav. Case Reports 9, 10–11 (2018).
19. Grotenhermen, F. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cocaine. J. Anal. Toxicol. 42, 327–360 (2003).
20. Guengerich, F. P. Cytochrome P450 and Chemical Toxicology. Chem. Res. Toxicol. 21, 70–83 (2008).
21. Jiang, R., Yamaori, S., Okamoto, Y., Yamamoto, I. & Watanabe, K. Cannabidiol Is a Potent Inhibitor of the Catalytic Activity of Cytochrome P450 2C19. Drug Metab. Pharmacokinet. 28, 332–338 (2013).
22. Jiang, R., Yamaori, S., Takeda, S., Yamamoto, I. & Watanabe, K. Identification of cytochrome P450 enzymes responsible for metabolism of cannabidiol by human liver microsomes. Life Sci. 89, 165–170 (2011).
23. Jones, G. & Pertwee, R. G. A metabolic interaction in vivo between cannabidiol and Δ1‐tetrahydrocannabinol. Br. J. Pharmacol. 45, 375–377 (1972).
24. Klein, C. et al. Cannabidiol potentiates Δ 9-tetrahydrocannabinol (THC) behavioural effects and alters THC pharmacokinetics during acute and chronic treatment in adolescent rats. Psychopharmacology. 218, 443–457 (2011).
25. Kosel, B. W. et al. The effects of cannabinoids on the pharmacokinetics of indinavir and nelfinavir. Aids 16, 543–550 (2002).
26. Manini, A. F. et al. Safety and pharmacokinetics of oral Cannabidiol when administered concomitantly with intravenous Fentanyl in humans. J. Addict. Med. 9, 204–210 (2015).
27. Nallathambi, R. et al. Identification of Synergistic Interaction Between Cannabis- Derived Compounds for Cytotoxic Activity in Colorectal Cancer Cell Lines and Colon Polyps That Induces Apoptosis-Related Cell Death and Distinct Gene Expression. Cannabis Cannabinoid Res. 3, 120–135 (2018).
28. Node, K. et al. Anti-inflammatory properties of Cytochrome P450 Epoxygenase- Derived Eicosanoids. Science (80). 285, 1276–1279 (1999).
29. Persson, A. et al. Decreased hippocampal volume and increased anxiety in a transgenic mouse model expressing the human CYP2C19 gene. Mol. Psychiatry 19, 733–741 (2014).
30. Sachse-Seeboth, C. et al. Interindividual variation in the pharmacokinetics of Δ9- tetrahydrocannabinol as related to genetic polymorphisms in CYP2C9. Clin. Pharmacol. Ther. 85, 273–276 (2009).
31. Shehab N, Sperling LS, Kegler SR & Budnitz DS. National estimates of emergency department visits for hemorrhage-related adverse. Arch. Intern. Med. 170, 1926– 1933 (1926).
32. Thomas, M. et al. Direct transcriptional regulation of human hepatic cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) by peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPARa). Mol. Pharmacol. 83, 709–718 (2013).
33. Tolbert, D., Bekersky, I., Chu, H. M. & Ette, E. I. Drug-metabolism mechanism: Knowledge-based population pharmacokinetic approach for characterizing clobazam drug-drug interactions. J. Clin. Pharmacol. 56, 365–374 (2016).
34. Ujváry, I. & Hanuš, L. Human Metabolites of Cannabidiol: A Review on Their Formation, Biological Activity, and Relevance in Therapy. Cannabis Cannabinoid Res. 1, 90–101 (2016).
35. Vandrey, R. et al. Pharmacokinetic profile of oral cannabis in humans: Blood and oral fluid disposition and relation to pharmacodynamic outcomes. J. Anal. Toxicol. 41, 83–99 (2017).
36. Villard, P. H. et al. CYP1A1 induction in the colon by serum: Involvement of the PPARα pathway and evidence for a new specific human PPREα site. PLoS One 6,2–9 (2011).
37. Watanabe, K., Yamaori, S. , Jiang, R.,Kinugasa, Y., Okushima, Y, & Yamamoto I. et al.Inducibility of CYP enzymes by cannabidiol. Presented at the 2015 International Cannabinoid Research society. Talk #7
38. Watanabe, K., Yamaori, S., Nagata, Y., Usami, N., Okazaki, H. & Aramaki, H. et al. Metabolic interactions of major phytocannabinoids with human CYP2J2 enzyme. Presented at the 2017 International Cannabinoid Research Society. Poster #P3-14
39. Witsch, H. & Saint-Francois, B. Enhanced Activity of Benzpyrene Hydroxylase in Rat Liver and Lung After Acute Cannabis Administration. Toxicol. Appl. Pharmacol. 165–168 (1972).
40. Yamaori, S., Okushima, Y., Yamamoto, I. & Watanabe, K. Characterization of the structural determinants required for potent mechanism-based inhibition of human cytochrome P450 1A1 by cannabidiol. Chem. Biol. Interact. 215, 62–68 (2014).
41. Yamaori, S., Ebisawa, J., Okushima, Y., Yamamoto, I. & Watanabe, K. Potent inhibition of human cytochrome P450 3A isoforms by cannabidiol: Role of phenolic hydroxyl groups in the resorcinol moiety. Life Sci. 88, 730–736 (2011a).
42. Yamaori, S. et al. Cannabidiol induces expression of human cytochrome P450 1A1 that is possibly mediated through aryl hydrocarbon receptor signaling in HepG2 cells. Life Sci. 136, 87–93 (2015).
43. Yamaori, S. et al. Comparison in the In Vitro Inhibitory Effects of Major Phytocannabinoids and Polycyclic Aromatic Hydrocarbons Contained in Marijuana Smoke on Cytochrome P450 2C9 Activity. Drug Metab. Pharmacokinet. 27, 294–300 (2012).
44. Yamaori, S., Kushihara, M., Yamamoto, I. & Watanabe, K. Characterization of major phytocannabinoids, cannabidiol and cannabinol, as isoform-selective and potent inhibitors of human CYP1 enzymes. Biochem. Pharmacol. 79, 1691–1698 (2010).
45. Yamaori, S., Maeda, C., Yamamoto, I. & Watanabe, K. Differential inhibition of human cytochrome P450 2A6 and 2B6 by major phytocannabinoids. Forensic Toxicol. 29, 117–124 (2011b).
46. Yamaori, S., Okamoto, Y., Yamamoto, I. & Watanabe, K. Cannabidiol, a major phytocannabinoid, as a potent atypical inhibitor for CYP2D6. Drug Metab. Dispos. 39, 2049–2056 (2011c).
47. Yamaori, S. et al. Structural Requirements for Potent Direct Inhibition of Human Cytochrome P450 1A1 by Cannabidiol: Role of Pentylresorcinol Moiety. Biol. Pharm. Bull. 36, 1197–203 (2013).
48. Zanger, U. M. & Schwab, M. Cytochrome P450 enzymes in drug metabolism: Regulation of gene expression, enzyme activities, and impact of genetic variation. Pharmacol. Ther. 138, 103–141 (2013)

תרגם את המאמר: ד”ר יעקב וקסמן – יועץ מדעי של חברת MOYA
ד”ר לאימונולוגיה, פוסט דוקטורנט במעבדה של פרופ’ רפאל משולם באוניברסיטה העברית בירושלים.

שיתוף ב facebook
שיתוף ב twitter
שיתוף ב google
שיתוף ב telegram
שיתוף ב email

מאמרים נוספים:

×

עגלת קניות

2021-יום-העצמאותA
לכניסה לחנות לחצו על התמונה
error: Alert: moya-cbd Content is protected !!